Emily gelingt es, sich ihrer Verhaftung zu entziehen, und sie findet neue Spuren. Doch diese verstörenden neuen Beweise führen dazu, dass Emily eine ihr nahestehende Person verdächtigt. Unglücklicherweise ist das der einzige Mensch, der ihr helfen kann, dem Fall auf den Grund zu gehen. Emily weiß nicht, ob sie paranoid ist oder ob sie wirklich niemanden mehr auf ihrer Seite hat.
Jack hilft, Emily das Leben zu retten, und er findet eine überraschende Verbindung zu Emilys Kindheit. Emily entdeckt Geheimnisse aus der Vergangenheit, die zu Charles, einem Freund aus Kindertagen führen. Unterdessen verhaftet Tommy Jack, weil der Emily geholfen hat. Alice und Flynn geraten in Gefahr.
Alice und Flynn werden von einer mysteriösen Person entführt. Nick vermutet, dass Emily dahintersteckt und versucht verzweifelt, sie aufzuspüren. Eine Reporterin macht sich immer dann überfallartig an Jack heran, wenn sie exklusive Informationen will. Emily versucht, von Charles Informationen zu bekommen, muss aber fliehen, als Nick versucht, sie zu verhaften.
Als der aufstrebende Cartoonist Keef Knight eine traumatische Begegnung mit der Polizei hat, beginnt er, die Welt auf eine völlig neue Weise zu sehen.
Amerikas stärkste Geheimwaffe gegen das Verbrechen ist wieder im Einsatz: Vollgas mit Cameron Diaz, Drew Barrymore, Lucy Liu und dem "gefallenen Engel" Demi Moore, wieder unter der Regie von McG! Ob als Bullen reitende Cowgirls, Motocross-Rennfahrerinnen oder ultra-sexy Showtänzerinnen, die Martial Arts-erprobten Verwandlungskünstlerinnen begeben sich auf Charlies Anweisung hin in höchst brenzlige Situationen. Diesmal macht sich das Team auf die Suche nach zwei gestohlenen Titan-Ringen, die verschlüsselte Informationen über die Identitäten sämtlicher Personen des Zeugenschutzprogramms der U.S.-Regierung tragen. Als die ersten Zeugen tot aufgefunden werden, kann nur das todesmutige Power-Trio den Täter aufhalten. Doch dann holt sie ein Stück dunkelster Vergangenheit ein.
Eine überraschende Wendung der Ereignisse beim Stammesrat schockiert den gesamten Stamm. Außerdem müssen sich die Kandidaten zwischen Essen, Liebe oder einem Vorteil im Spiel entscheiden.
Ein Kandidat hat den Vorteil der individuellen Immunität und sichert sich damit einen Platz in der Runde der letzten Sechs. Nach einem erschütternden Stammesrat könnte es außerdem sein, dass eine zerbrochene Allianz nicht wiederhergestellt werden kann.
Eine Kombination aus Gleichgewicht und Teamwork wird einigen Kandidaten eine dringend benötigte Belohnung einbringen. Außerdem steht ein Kandidat unter Beschuss, nachdem er andere herumkommandiert hat.
Auf einer Patrouillenfahrt gelingt es der Mannschaft der Hammersley eine Frau zu bergen, die halb bewusstlos auf einem Floß im offenen Meer treibt. Es handelt sich um Belinda Lloyd, die behauptet, auf einer Kajak-Expedition mit ihrem Mann in der Nähe einer Bohrinsel überfallen worden zu sein.
Um den unterirdischen Öltank auf Penfold Island zu sichern, wird ein Wachposten abgestellt, der in engem Kontakt zur Hammersley steht. Als die Verbindung zu dem Posten abbricht, macht sich die Besatzung der Hammersley auf die Suche.
Die Hammersley hat den Befehl erhalten, die "New Castle" zu eskortieren. Auf diesem Schiff hält der amerikanische Botschafter Davis eine Ordenszeremonie ab. Währenddessen erhält die Hammersley einen Notruf von einem Fischerboot. Caroline, die Assistentin des amerikanischen Botschafters, wurde von Al Quaida nahe stehenden Terroristen überfallen und gekidnappt.
Die Hammersley hat einen neuen CO: Steve Coburn, ein Mann, der sich nicht nur als Captain langjährig verdient gemacht hat, sondern durch seine unkomplizierte Art auch sehr beliebt ist. Um seine neue Crew besser kennenzulernen, schlägt Coburn ein Rugbyspiel am Strand vor.
Mr. Tavory, ein israelischer Staatsbürger, hat sich mit seiner Firma darauf spezialisiert, Sicherheitsvorkehrungen für Spezialtransporte im Auftrag der israelischen Regierung abzuwickeln. Diesmal geht es um einen Urantransport. Die Hammersley soll ihm dabei helfen, den Transport zu eskortieren und zu schützen.
Die Ergreifung von Nr. 16, einen Mann namens Anslo Garrick, beschäftigt Red nachhaltig. Allem Anschein nach gibt es einen Maulwurf beim FBI, den es zu enttarnen gilt. Liz hat währenddessen mit einem Serienkiller aus ihrer Vergangenheit zu kämpfen. In Bezug auf ihren Ehemann ist sie erneut verunsichert, ob sie ihm vertrauen kann, denn Red warnt sie inständig vor ihm.
Red informiert die FBI-Agenten darüber, dass ein Helfer des Organisierten Verbrechens seinen nächsten Einsatz vorbereitet. Der "Alchemist", wie er in einschlägigen Kreisen genannt wird, soll einen wichtigen Informanten der Mafia und dessen Frau beschützen. Liz und das Team bereiten sich auf einen Undercover-Einsatz vor, um den "Alchimisten" dingfest zu machen.
Red und Liz haben eine illegale Adoptionsorganisation im Visier, die Babys entführt. Red hat auf Anhieb die Vermutung, dass es sich um die "Cyprus Agency" handelt. Da auch Liz und Tom ein Kind adoptieren möchten, sind sie von den Schicksalen der Mütter persönlich betroffen. Liz macht sich auf die Suche nach Owen Mallory, dem Boss der Organisation.
Red wird mit seiner Vergangenheit konfrontiert. Madeline Pratt, die sich selbst als Mrs. Reddington ausgibt, bittet um ein Treffen. Madeline will seine Hilfe. Sie ist auf der Suche nach dem Abbild einer Statute. Angeblich sollen darin die Namen der 'Kungur Six', dabei handelt es sich um hochranige Spione zu Sowjetzeiten, verborgen sein.
Nachdem Liz Tom kurzfristig abgesagt hat, ist er nun alleine zur Konferenz nach Orlando geflogen. Dort trifft er auch überraschend auf Jolene. In einer Bar kommen sie sich weiter näher und Jolene ladet Tom zu sich ins Hotelzimmer ein. Inzwischen ist Liz mit einem neuen Fall beschäftigt: Mark Hastings, ein Anwalt, der seit 12 Jahren vermisst wird, taucht verstört auf einer Landstraße wieder auf.
Eine Gruppe von Cowboys aus New Mexico stürzt sich in das Abenteuer ihres Lebens, als ihr krummbeiniges Rennpferd mit Namen "Mine that Bird" sich für das Kentucky Derby qualifiziert, eines der wichtigsten Pferderennen. Mark Allen, Besitzer des Rennpferds, und sein Trainer Chip Woolley haben bis zum Rennen mit einer Reihe von Missgeschicken zu kämpfen, bevor sich die Außenseiter mit der Rennsport-Elite messen dürfen.
Emily verbringt die letzten Tage ihrer Suspension während sie mit den Konsequenzen ihrer Taten der letzten zwei Staffeln fertig werden muss. Überwachsam und misstrauisch, sieht sie überall Gefahren und nimmt jeden genau unter die Lupe.
Nach den tödlichen Ereignissen läuft Emily die Zeit davon Nick zu finden und zu retten. Sein Informant Kai hilft ihr dabei. Nachdem sie seinen Standort ausfindig gemacht haben, erkennt Emily, dass eine deutlich größere Verschwörung im Gange ist und muss der Möglichkeit ins Auge sehen, dass Nick tot sein könnte.
Desorientiert und unter Betäubung gestellt, wacht Nick paralysiert an einem dunklen und engen Ort auf. Währendessen schließt Emily einen Deal ab, um Nick zurück zu bekommen, da sie Nicks Tod noch nicht akzeptieren will, doch sie findet lediglich heraus, dass Dawkins eine Falle gestellt hat und alle in Gefahr sind.
Emilys Forderung an das FBI, Nick nachzugehen trifft auf Widerstand, was sie zu einem riskanten Plan bringt, der sie in direkten Kontakt stellt mit dem Mann, der sie zu Nick führen kann. Währendessen irgendwo in Europa wird Nick unter Drogen gesetzt und psychologisch gefoltert, was ihn dazu bringt sein Schuldgefühl zu offenbaren und damit seine Unsicherheit als FBI Agent, Ehemann und Vater.
Emily erfüllt Dawkins Forderungen, um zu Nick zu gelangen. Nebenbei greift sie zu einer List. Nicks Schuldgefühle und Paranoia drohen ihn zu überwältigen, aber er kann seine Dämonen beruhigen.
Nick wird weiterhin gefoltert, aber findet eine Chance seinen Kidnappern zu entkommen. Cal und Emily machen sich auf den Weg Nick zu retten und nähern sich währendessen an. Als sie den mysteriösen Ort erreichen, finden sie Beweise, die auf Nicks Fall in Boston hinweisen, aber es gibt keine Spur von Nick.
Emily unternimmt einen letzten Versuch, die gestohlenen Akten gegen Nick einzuhandeln, und verlangt Beweise dafür, dass er noch am Leben ist. Sie weiß nicht, dass Nick seinen Entführern in einer abenteuerlichen Verfolgungsjagd entkommen ist. Nick nimmt Kontakt zum FBI auf und Emily trifft die mutige Entscheidung, Cal mit seiner Vergangenheit zu konfrontieren.
mily und Nick schmieden einen Plan, um das Flüchtlingslager zu infiltrieren, und Cal gibt sich als Meridian-Wächter aus, um Armstrong zu finden und vor Gericht zu bringen. Unterdessen kommen Crown und Gunnarsen Meridians Maulwurf näher und ein unerwarteter Besucher erreicht die Farm.
Nick arbeitet daran die Flüchtlinge zu befreien und Cal konfrontiert endlich Armstrong. Als Gunnarsen und Crown sich auf den Weg machen Deputy Director Webb festzunehmen, entdecken sie etwas tödliches. Währendessen versucht Emily Elliots Unterfangen aufzudecken und setzt alles daran ihre Familie zu beschützen.
Emily und Nick sind endlich wieder in Boston zusammen mit Flynn vereint, aber die Bedrohung durch Elliots Biowaffe ist immernoch akut. Emily zieht drastische Maßnahmen und trifft eine gefährliche Entscheidung, um die Sicherheit ihrer Familie zu gewährleisten.
Emily gelingt es, noch mehr Informationen von Charles zu bekommen, und sie hofft, dass dies den Durchbruch in ihrer Untersuchung bringt. Sie sucht nach wie vor verzweifelt nach Flynn und will endlich herausfinden, wer hinter ihr her ist. Tommy und Nick versuchen unterdessen weiterhin, Emily aufzuspüren.
Tommy macht eine Entdeckung, die neues Licht auf die Ermittlungen wirft. Emilys Vergangenheit kollidiert mit der Gegenwart, als sie endlich auf ihren Peiniger trifft und es zu einem Katz-und-Maus-Spiel kommt. Als Nick verletzt wird, muss Emily sich verschiedenen Herausforderungen stellen, um die zu retten, die ihr nahestehen.