Trent Hauser und sein Team haben einen neuen Fall auf dem Schreibtisch: Die Polizisten müssen eine Gruppe Terroristen ausschalten und ermitteln dafür verdeckt bei einem Rikscha-Rennen in der Stadt.
Callen und Sam arbeiten mit Navy Captain Harmon "Harm" Rabb, jr. zusammen, um eine Gruppe von IS-Sympathisanten an Bord der "USS Allegiance" aufzuspüren. Unterdessen beauftragt Hetty ihre Freundin Sarah "Mac" Mackenzie, dabei zu helfen, Informationen von einem russischen Diplomaten zu bekommen.
Ein Fremder taucht auf dem Gelände auf, auf dem Jack und Paula einen Elefantenfriedhof untersuchen.
Als Judy die Medikamente im Zentrum vermischt, nimmt ein kranker ehemaliger Stammeschef ein Medikament, das ihn so erstarken lässt, dass er seinen Nachfolger herausfordert.
Jessica macht in New York die Bekanntschaft des Soap-Stars Joanna. Diese trennt sich nicht nur von ihrem Liebhaber Devon, sondern heiratet kurz darauf einen Millionär. Devon droht daraufhin mit Mord.
Der ehemalige Polizist Sean Cullane lehrt gemeinsam mit Jessica Kriminologie an der Universität von Manhattan. Als er des Mordes verdächtigt wird, glaubt nur Jessica an seine Unschuld...
Als Harriet, die Jessica mit ihren Computerproblemen half, nach einer Behandlung durch Seth Hazlitt stirbt, wird dieser der Fahrlässigkeit bezichtigt. Doch Jessica glaubt nicht an seine Schuld...
Als Jessica einen Freund in Mexiko besucht, herrscht dort große Aufregung: die Totenmaske Montezumas ist gestohlen worden! Als dann auch noch ein Mord passiert, beginnt Jessica mit Ermittlungen.
Jessicas Freund Martin, der gerade an einem neuen Theaterstück arbeitet, glaubt, seine verstorbene Frau durchs Haus spuken zu sehen. Dann geschieht auch noch ein Mord. Nun schaltet sich Jessica ein.
Seth Hazlett ist hoch erfreut, als ein alter Kamerad aus der Armee seinen Besuch ankündigt. Die Freude wird schnell getrübt, denn Privatdetektiv Jarvis verfolgt seinen Freund wegen eines Juwelenraubs.
Mr. Edwards verspricht einem sterbenden Mann, dem er auf dem Rückweg aus Sleepy Eye begegnet, sich um die dreijährige Blanche zu kümmern. Wie sich herausstellt, handelt es sich bei Blanche jedoch um ein Orang-Utan-Baby, das in Walnut Grove für gehörig Wirbel sorgt. Besonders Mrs. Oleson und Nancy wollen den Affen nicht als neuen Dorfbewohner dulden, und verlangen, dass der Sheriff ihn tötet.
Willie hat die Schule abgeschlossen und soll nun das College besuchen - das ist jedenfalls der Wunsch seiner Mutter. Als Willie ihr aber erklärt, dass er das Familien-Restaurant übernehmen und heiraten will, ist der Teufel los. Laura, die mit der kinderlosen Mrs. Flannery befreundet war, erbt nach deren Tod überraschend das große Haus der älteren Dame.
Matthews leiblicher Vater taucht in Walnut Grove auf und will die Vormundschaft für seinen Sohn übernehmen. Matthew ist jedoch enttäuscht von seinen Eltern, die ihn im Stich gelassen haben, und will bei Isaiah Edwards bleiben. Lauras und Almanzos Pension hat indes die ersten Gäste. Unter ihnen ist auch Mr. Montague, ein renommierter Autor, der vor Ort für sein nächstes Buch recherchieren möchte.
Charles ist stolz auf seinen Ziehsohn Albert: Der junge Mann hat sich entschlossen, Arzt zu werden und will an der Universität von Minnesota studieren. Doch plötzlich leidet Albert unter Nasenbluten und großer Erschöpfung. Die Diagnose ist schrecklich: Albert hat Leukämie. Aus diesem Grund kehrt er nach Walnut Grove zurück, wo er in seinem Leben am glücklichsten war.
Eine Frau wurde beim Joggen im Park erstochen. Der Fall wird noch brisanter, als Jane und ihre Kollegen erfahren, dass das Opfer einen Kinderwagen bei sich hatte und der Täter es wohl auf das Kind abgesehen hatte. Während Jane versucht, ihre Schwangerschaft vor ihrer neugierigen Mutter geheim zu halten, wissen Maura und Frank nicht recht, wie sie sich nach dem Kuss verhalten sollen.
Eine Frau kommt blutüberströmt mit einer Waffe in der Hand auf das Revier. Den überraschten Beamten erklärt sie, dass sie jemanden getötet hat. Durch das erlittene Trauma weiß die Frau allerdings nicht mehr, wer sie ist, noch wen sie getötet hat. Die Beamten versuchen, diesen eigenartigen Fall aufzuklären, während sie mit dem Verlust ihres Freundes und Kollegen Frost zurechtkommen müssen.
Halloween steht vor der Tür und das Team muss sich um die Aufklärung neuer Mordfälle kümmern. Jimmy glaubt zudem, dass es in seinem Labor spuken könnte, nachdem sich dort auf mysteriöse Art und Weise Objekte bewegen.
Nachdem das Wandgemälde eines Street-Art-Künstlers gestohlen wurde, ermittelt das NCIS-Team. Bald erfahren die Ermittler, dass in den Bildern geheime QR-Codes versteckt sind, die sie schließlich auf Websites von Umweltaktivisten führen.
Peter und Neal gehen als reiche Junggesellen undercover, um eine schwarze Witwe zu schnappen.
Peter hat Freude an einem neuen Fall eines jungen Diebes, den er den nächsten Neal Caffrey nennt.
Als ein Frachtschiff auf Grund läuft, treiben unzählige Leichen an den Strand, in denen sich ein riesiges tintenfischartiges Monster eingenistet hat.
Dr. Walter Bishops Superhirn bekommt eine neue Bedeutung, als da s Team improvisierte Hirnoperationen untersucht - und William Be ll (LEONARD NIMOY) taucht wieder auf.
Aufgrund eines unerklärlichen Angrffs reist das Team in eine Kle instadt, wo sich eine Gruppe entstellter Menschen versteckt und alles daran setzt, nicht entdeckt zu werden.
Reese und Finch sind in einem Krankenhaus gefangen, das Ausgangsort eines tödlichen Virusausbruches wird, während Shaw weiterhin mit der Realität ringt.
Ein Feind aus Reeses und Fuscos Vergangenheit fängt sie in ihrem eigenen Revier mit dem neuesten Verdächtigen und einer Bande tödlicher Verbrecher ein.
Finchs Nummer wird angezeigt, als in der 100. Folge ein schwerwiegender Fehler seine falsche Identität aufdeckt und eine Reihe eskalierender Begegnungen mit Samaritans auslöst.
Das Team muss eine Verschwörung aufdecken und dem Secret Service voraus bleiben, als der Präsident der Vereinigten Staaten der neueste Verdächtige wird.
Finch schleicht sich in einem letzten Versuch, Samaritan zu vernichten, in eine Hochsicherheitsanlage der Regierung ein, aber das könnte auch sein eigenes Ende und das der Machine bedeuten.
Im Serienfinale begibt sich das POI-Team auf eine letzte Mission, um Samaritan daran zu hindern, die Maschine zu zerstören und seine Macht über die Menschheit zu verstärken.
Callen und Sam Hanna arbeiten mit Navy Capt. Harmon Rabb, Jr. zusammen, um Spione an Bord der USS Allegiance zu fassen. Außerdem arbeitet Hetty mit Marine Lt. Col. Sarah "Mac" Mackenzie zusammen, um einen Raketenangriff im Nahen Osten zu neutralisieren.
Das NCIS Team trennt sich, da es sich mit einer Vielzahl von Fällen auf der ganzen Welt konfrontiert sieht. Callen und Sam arbeiten zusammen mit der Mossad Agentin Eliana Sapir in Tel Aviv und Kensi schließt sich mit DOJ Agent Lance Hamilton in Los Angeles zusammen.
Callen und Sam sind auf der Suche nach einem verschwundenen Marine-Geheimdienst-Offizier. Gleichzeitig müssen sie den pensionierten Marine Admiral Kilbride beschützen, der ihnen bei der Suche hilft.