Das Wohnzimmer gleicht einem Möbellager, im Kinderzimmer bleibt kaum noch Platz zum Spielen und der Balkon hat sich in eine luftige Abstellkammer verwandelt. Enie van de Meiklokjes und ihre Handwerksmeister suchen zusammen mit den Bewohnern nach Lösungen und setzen sie innerhalb weniger Tage um. Da wird umgestellt und umgebaut, gestrichen und tapeziert, ausgemistet und dekoriert und schließlich macht das Wohnen wieder richtig Spaß.
Seitdem das Ehepaar Scheffler mit seinen vier Kindern ins neue Eigenheim gezogen ist, hat es Zoff mit dem cholerischen Nachbarn Herbert. Der Rentner schikaniert die Großfamilie, wo er nur kann, und führt minutiös Buch über jede kleine Verfehlung. Die Schefflers versuchen, sich zunächst gütlich zu einigen, doch gegen den Querulanten scheinen sie chancenlos zu sein. Werden die Schefflers einen Weg finden, um endlich in Ruhe leben zu können?
Der Baumpfleger Jonas Meerbusch arbeitet neben seinem Beruf ehrenamtlich bei der Freiwilligen Feuerwehr. Als sich der junge Familienvater bei einem Einsatz schwer verletzt, steht er plötzlich ohne Hilfe da. Während die Unfallkasse sich weigert, das Verletztengeld zu zahlen, wirft ihn sein Chef auch noch kurzerhand raus, weil er den Verletzten nicht mehr einsetzen kann. Die kleine Familie steht vor dem finanziellen Aus.
Die alleinerziehende Carina Martens ist außer sich. Ihre zwölfjährige Tochter Nathalie wurde vom elfjährigen Olli Grams mit einer Pistole angeschossen. Ollis Vater nimmt seinen Sohn in Schutz. Als Olli laut Gerichtsurteil allein für seine Taten verantwortlich ist, erhält Carina zu ihrer großen Überraschung dafür keinen Schadenersatz. Denn "Eltern haften nicht immer für ihre Kinder", sondern nur, wenn sie ihre Aufsichtspflicht verletzt haben.
Dirk Schmiedings ist vom Pech verfolgt: Erst verlässt ihn seine Frau für seinen ehemals besten Freund, dann verliert er auch noch seinen Job. Doch statt Trübsal zu blasen, kauft Dirk sich einen Bagger und wagt den Weg in die Selbstständigkeit. Diese Investition zahlt sich scheinbar schon bald aus, denn bereits bei seinem ersten Auftrag hebt Dirk wertvolle Goldmünzen. Doch leider beginnt damit für Dirk Schmieding eine Menge Ärger.
Die Fitnesstrainerin Corinna Hasselmann kehrt von einer Weltreise zurück, doch ihr Untermieter Gerrit Weber will das Feld nicht räumen. Er behauptet, Corinna zu lieben, und will nun mit ihr zusammenleben. Als Corinna das Arrangement ablehnt, eskaliert die Situation, und Gerrit rächt sich für seine verschmähte Liebe.
Als Bärbel und David Schuster von Lübeck nach Köln umziehen müssen, verlassen sie sich bei der Wohnungssuche auf Bärbels Schulfreundin Kirsten Beil. Die Wohnung kennen sie nur von Fotos. Aber nachdem sie schon eine Kaution und die erste Miete überwiesen haben, entdecken die Schusters, dass ihre angebliche Wohnung gar nicht zur Vermietung steht. Und dann ist auch noch Bärbels Freundin Kirsten spurlos verschwunden.
Modefotograf Pascal Bernbach hofft mit seinem Umzug nach Lüneburg, die falschen Vergewaltigungsvorwürfe hinter sich lassen zu können. Doch nur wenige Monate nach einem glücklichen Neustart mit seiner neuen Partnerin Michaela Töppel holt ihn die Vergangenheit wieder ein. Denn Michaelas Ex-Mann Lutz Meerbusch ist hinter Pascals Geheimnis gekommen. Damit beginnt ein Spießrutenlauf, der Pascals schlimmsten Vermutungen übertrifft.
Grissom ist zu einem Kongress aufgebrochen und hat Warrick, sehr zum Ärger von Nick und Sara, das Kommando über die Spezialistentruppe übertragen. Doch das ist noch das geringste Problem, mit dem Warrick sich herumschlagen muss, denn plötzlich hat das Team einen höchst komplizierten und pikanten Fall auf dem Tisch: In einem Casino kam es zu einer Betrügerei, bei der ein kleiner Gauner einem Touristenpaar das Geld abgeluchst hat. Doch viel Freude hat er an seiner Beute nicht gehabt, kurze Zeit später findet man den Mann erschossen im Parkhaus des Casinos. Was zunächst nach einem ganz normalen Fall aussieht, gewinnt dramatisch an Brisanz, als ausgerechnet Ellie Rebecca Brass, die Tochter von Captain Jim Brass als eine der Hauptverdächtigen für den Mord in Frage kommt. Nach der Autopsie des Ermordeten steckt Ellie noch tiefer in der Misere: Im Magen des Toten wurden zahlreiche mit Heroin gefüllte Plastikbeutel gefunden. Für Warrick passt das alles nicht zusammen, aber Tatsache bleibt, dass Ellie in irgendeiner Verbindung mit dem Toten gestanden haben muss. Und Captain Brass ist interessierter als alle anderen, herauszufinden, inwieweit seine Tochter in den Fall verwickelt ist. Dafür ist Brass sogar bereit, seine Karriere aufs Spiel zu setzen - obwohl Warrick dem Captain deutlich zu verstehen gibt, dass er sich besser aus dem Fall heraushielte ...
Das CSI-Team wird zu einer Autobahnbaustelle gerufen, auf der die Leichen zweier Frauen gefunden wurden. Die Autopsie ergibt, dass beide kurz nacheinander gestorben sein müssen. Äußerlich gibt es große Unterschiede zwischen den Frauen: Während die eine eher ein Mauerblümchen gewesen sein muss, handelt es sich bei der anderen offenbar um einen regelrechten Wildfang. Genauere Untersuchungen zeigen jedoch enge genetische Übereinstimmungen - die beiden Frauen waren Schwestern, Joan und Donna Marks. Recherchen in Donnas Wohnung legen für die Ermittler den Schluss nahe, dass die Tote keineswegs das unscheinbare Mauerblümchen war. Sie muss kurz vor ihrem Tod Kontakt mit einem Mann gehabt haben. Dieser Unbekannte stellt sich schnell als ein ehemaliger Häftling heraus, den Donna über das Internet kennen gelernt hat. Die weiteren Beweise sprechen dafür, dass Joan anwesend gewesen sein muss, als ihre Schwester starb... Unterdessen untersuchen Catherine und Nick den Tod des Jägers James Jasper. Zunächst sieht es so aus, als wäre Jasper versehentlich von einem Jagdkollegen erschossen worden. Doch dann entdecken die Ermittler, dass Jaspers Ehefrau dank einer Lebensversicherungs-Police ganz massiv vom Ableben ihres Mannes profitiert. Um den mysteriösen Fall aufklären zu können, müssen die CSI-Profis die Nadel im Heuhaufen finden: die Kugel, mit der James Jasper erschossen wurde ...
Der afroamerikanische Student Cabe McNeil flirtet auf einer Party seiner Studentenverbindung mit Susan Reed und landet anschließend mit der attraktiven Blondine im Bett. Am nächsten Morgen wird Cabe von der Polizei wegen Unzucht mit einer Minderjährigen verhaftet. Cals Exfrau Zoe Landau übernimmt die Verteidigung und bittet Cal, sie in diesem Fall zu unterstützen. Zoe ist sicher, dass man Cabe vor allem aus rassistischen Gründen verhaftet hat, weil er als Schwarzer mit einem weißen Mädchen Sex hatte. Cabe beteuert, dass er Susan für volljährig gehalten habe und Cal soll herausfinden, ob der Student die Wahrheit sagt. Nach der ersten Befragung ist Cal sich noch nicht sicher. Es fällt ihm schwer, in Cabes Gesicht zu lesen, denn in der Untersuchungshaft wurde Cabe von Mithäftlingen zusammengeschlagen und sein Gesicht ist entstellt. Doch nach dem nächsten Interview, in dem Cal dem Jungen unbarmherzig auf den Zahn fühlt, ist klar: Cabe sagt die Wahrheit. Er wusste nicht, dass Susan noch minderjährig ist. Nun steht einem Freispruch Cabes eigentlich nichts mehr im Wege. Doch dann zeigt der zuständige Staatsanwalt Zoe ein Video, das an dem fraglichen Abend im Haus der Studentenverbindung aufgezeichnet wurde... Unterdessen besichtigen Eli und Gillian im Auftrag der Steuerbehörde das Gelände einer religiösen Sekte. Dieses gehört Jamie Cowley, einem selbsternannten Propheten, der alle Wohnhäuser, in denen seine Anhänger leben, als Kirchen angemeldet hat und so die üblichen Steuergesetze hintergeht. Die Behörde möchte, dass Gillian und Eli wenigstens ein Mitglied von Cowleys "Kirche" finden, das nicht an den Guru glaubt. Dies reiche aus, um Cowley wegen Steuerhinterziehung anzuzeigen. Der Job erweist sich jedoch als ausgesprochen schwierig - zumal Gillian ihre persönlichen Gefühle kaum zurückhalten kann...
Cal steht einer ungewohnten Herausforderung gegenüber, die für ihn als ausgemachtem Workaholic nicht leicht zu meistern ist: Er will mit seiner Tochter Urlaub machen. Zwar versucht er noch durch alle möglichen Tricks, das Flugzeug zu verpassen, doch schließlich liegt er doch mit Emily am Pool eines schicken Ferienressorts in Mexiko - und tut sich mit der von Emily verordneten Entspannung äußerst schwer. Zu seinem Glück dauert dieser Zustand jedoch nicht lange an. Denn Lou Nemeroff, ein Mitarbeiter der amerikanischen Botschaft in Mexiko, bittet Cal um Hilfe. Eine Frau namens Marla Seeger ist in Mexiko verschwunden, aber die örtliche Polizei kümmert sich nach Meinung Nemeroffs nicht ausreichend um Fall - obwohl Marla eine zwölfjährige Tochter namens Tyler hat, um die sich nun niemand kümmert. Cal analysiert zunächst ein Fernsehinterview mit dem Kellner der Hotelbar, der Marla kurz vor ihrem Verschwinden mit einem Mann gesehen hat. Cal ist sich sicher: Der Kellner Miguel hat etwas zu verbergen. Doch als Cal das Gespräch mit ihm sucht, beißt er auf Granit - ebenso wie bei dem zuständigen Polizisten auf dem Revier. Schließlich bittet er Ria, nach Mexiko zu fliegen, um ihn bei der Suche nach Marla zu unterstützen. Mit ihrer Hilfe findet Cal endlich einen Anhaltspunkt, wo nach Marla zu suchen ist. Währendessen werden Gillian und Eli von Mrs. Krentz, die für die Gesundheitsbehörde arbeitet, beauftragt, Angestellte einer Blutbank zu befragen. Bereits zum dritten Mal in Folge ist ein Patient nach einer Bluttransfusion ins Koma gefallen. Die toxikologischen Untersuchungen der Blutproben haben bisher zu keinem Ergebnis geführt - sie stammten alle aus einem zentralen Lager in Washington. Aufgrund der Dringlichkeit des Falles wird ein weiterer Lügenexperte, Jack Rader, hinzugezogen. Er ist ein ehemaliger Schüler von Cal und macht mit seiner charmanten und charismatischen Art vor allem Eindruck auf Gillian...
Pater Grady wird erschossen im Beichtstuhl der Don Bosco-Kapelle aufgefunden. Briscoe und Green vermuten den Täter zunächst unter den Schülern der Katholischen Schule von Don Bosco. Aber bald verrät der Beichtplan, dass der Anschlag einem anderen galt: Pater Evans hätte zur Tatzeit eigentlich die Beichte abnehmen sollen. Der Fund der Tatwaffe in der U-Bahn bringt die Detectives schließlich auf die richtige Spur. Angel Cabrera, der Besitzer der Waffe, hatte Pater Evans vor mehreren Jahren von einem Mord erzählt, den er beobachtet hatte. Durch seine Aussage wurde Freddie Ortega zu lebenslanger Haft verurteilt. McCoy und Southerlyn besuchen Ortega im Gefängnis und erfahren von ihm, dass Pater Evans sich um seine Freilassung bemühe, da er unschuldig sei. Die Ermittler ahnen, was geschah: Es war Angel Cabrera, der den Mord damals beging. Pater Evans hütete seither sein 'Beichtgeheimnis'. Als Evans sich entschließt, Ortega zu unterstützen und Cabrera dazu drängt, sich zu stellen, versucht dieser, den Priester zum Schweigen zu bringen und tötet den falschen. Staatsanwalt McCoy kann für beide Morde keine Beweise vorlegen. Der einzige Zeuge, Pater Evans, beruft sich auf das Beichtgeheimnis und schweigt. Doch wie soll er einen Unschuldigen im Gefängnis sitzen lassen? Pater Evans gerät in ein Dilemma, er muss sich entscheiden zwischen seiner selbst gewählten Pflicht, eine Seele zu retten und der Pflicht, vor Gericht die Wahrheit zu sagen. Schließlich opfert er seine Ideale, um Cabrera für seine Taten büßen zu lassen. Nach dem Prozess gibt er sein Priesteramt auf.
Warren Slater, Mitarbeiter einer Krankenversicherung, wird tot aufgefunden. Todesursache: ein Schlag mit einem Hammer auf den Hinterkopf. Die Ermittlungen führen die Detectives auf die Spur von Tony Garcia, mit dem Slater am Abend seines Todes gesehen wurde. TV-Kabelinstallateur Garcia wird als Tatverdächtiger verhaftet. Garcia ist bei Slaters Gesellschaft versichert und so vermuten Briscoe und Green, dass der Mord etwas mit einer Versicherungssache zu tun hat. Nur über einen richterlichen Beschluss kommen die Ermittler an Garcias Versicherungsunterlagen. Es stellt sich heraus, dass Garcias Tochter Courtney der Stein des Anstoßes ist. Courtney hat Leukämie. Die Versicherung hat ihr zwar eine Knochenmarktransplantation bewilligt, doch die Meinung eines Arztes ist, dass es fast unmöglich ist, für Courtney einen Spender zu finden. Allerdings gibt es ein neues vielversprechendes Medikament, das dem Mädchen helfen könnte, jedoch 2.500 Dollar pro Monat kosten würde. Das Versicherungskomitee, allen voran Slater, stimmte aus Kostengründen gegen die neue Therapie. Bei der Unterredung, zu der Garcia Slater zwang, erschlug der verzweifelte Vater den Versicherungsangestellten. Garcia steht nun wegen Mordes vor Gericht. Garcias Anwalt verteidigt ihn mit der Strategie, dass die Tötung gerechtfertigt war, weil Garcia hoffte, dadurch das Leben seiner Tochter zu retten.
Das Dream-Team Rizzoli und Isles scheint auseinanderzubrechen. Nach einem Feuergefecht liegt Mauras Vater im Krankenhaus - und ausgerechnet Jane war es, die die Kugel abfeuerte. Doch Mauras Zorn ist nicht das einzige Ergebnis der Schießerei, denn gegen Jane wird nun intern wegen Korruption ermittelt, da sie Mauras Beziehung zu Paddy Doyle nicht gemeldet hat, und Paddy Doyle dafür bekannt war, Polizisten zu bestechen.
Trotz privater Unstimmigkeiten macht sich das Team an den nächsten Fall und ein neuer Fall wartet auf Dectective Rizzoli und Dr. Isles. Eine Umweltaktivistin wurde erdrosselt in den Versorgungstunneln des Bostoner Campusgeländes gefunden. Schnell können die Ermittler diesen Mord mit einem Weiteren in Massachusetts in Verbindung bringen. Dort angekommen geraten die Ermittlerinnen in eine äußerst gefährliche Situation.
In einer dunklen Gasse wird die Leiche von Bernard Avery, einem obdachlosen Kriegsveteranen, aufgefunden. Er wurde erschlagen. Bevor Rizzoli und Isles die Ermittlungen aufnehmen können, wird Bernards bester Freund Justin Brown auf dieselbe Art und Weise ermordet. Die Verbrechen fanden in einer Straße statt, die von oben bis unten mit Bernards Streetart verziert ist. Es scheint, als wären die beiden Morde bewusst dort begangen worden.
Das Dream-Team Rizzoli und Isles scheint auseinanderzubrechen. Nach einem Feuergefecht liegt Mauras Vater im Krankenhaus - und ausgerechnet Jane war es, die die Kugel abfeuerte. Doch Mauras Zorn ist nicht das einzige Ergebnis der Schießerei, denn gegen Jane wird nun intern wegen Korruption ermittelt, da sie Mauras Beziehung zu Paddy Doyle nicht gemeldet hat, und Paddy Doyle dafür bekannt war, Polizisten zu bestechen.