Das Team untersucht eine verlassene Yacht. Die Passagiere starben an einem Virus - den sich auch die Ermittler einfangen. Ihnen bleiben nur acht Stunden, um ein Gegenmittel zu finden.
Nach dem Einsatz auf der Yacht befindet sich das Team noch in Quarantäne in einem Krankenhaus. Dort erhalten sie plötzlich Besuch von einem bewaffneten Eindringling, der auf Danny schießt.
Während Danny sich von seiner Schussverletzung erholt, erzählt er seinem Sohn eine spezielle Weihnachtsgeschichte: McGarrett und das Team jagen Räuber, die sich als Weihnachtsmänner verkleidet haben.
Mit einer Spezialeinheit will das FBI die organisierte Kriminalität auf der Insel bekämpfen. Doch ein Bombenanschlag setzt der Task Force hart zu. Five-0 soll die tödliche Attacke aufklären.
Bash wagt sich in ein gefährliches Erdloch, um eine darin gefangene Person zu befreien. Mags muss eine schwierige gesundheitliche Entscheidung treffen. Theo behandelt einen Boxer.
Bash will den Kontakt zu Elliot wiederherstellen. Mit Mags konkurriert er um eine begehrte Stelle in der Notfallabteilung. Theo versucht unterdessen, seinen Job zurückzubekommen.
Burgess und Tay kümmern sich um einen verprügelten jungen Mann, dessen Verlobte vermisst wird. Bei der Suche nach der Frau zeigen sich die Nachbarn wenig kooperativ.
Trudy Platt besucht ihren Vater Robert zum Abendessen. Als sie kurz darauf das Haus wieder verlässt, wird sie angegriffen und muss in die Notaufnahme gebracht werden.
Stella (Miranda Rae Mayo) muss eine schwierige Entscheidung bezüglich ihres Ex-Freundes Grant (Guy Burnet) treffen, der nach seinem Angriff auf Severide und Stella im Gefängnis sitzt. Derweil will niemand mit Jimmy (Steven R. McQueen) zusammenarbeiten, weil alle seine Kollegen glauben, dass er aufgrund der Trauer über den Tod seines Bruders noch nicht arbeitsfähig sei. McHolland (Christian Stolte) und Brett (Kara Killmer) schreiben weiter an ihrem erotischen Buch.
Casey (Jesse Spencer) erhält in einer dringenden persönlichen Angelegenheit Hilfe von Susan Weller (Lauren Stamile). Er will unbedingt herausfinden, wer dem Stadtrat von Louie erzählt hat. Severide (Taylor Kinney) bekommt die Möglichkeit, gemeinsam mit dem reichen Travis Brenner (Scott Elrod) eine Luxusreise zu unternehmen. Bei einem Brand in einem Tunnel rettet Stella (Miranda Rae Mayo) einem Straßenkind das Leben. Indes rätseln Otis (Yuri Sardarov) und Herrmann (David Eigenberg) darüber, warum das Molly's nur so wenige Gäste hat.
Ein Gabelstapler rammt versehentlich einen Säuretank. Ein Mann und seine Tochter geraten dadurch in Lebensgefahr. Severide (Taylor Kinney), der zufällig anwesend ist, muss drastische Maßnahmen ergreifen, um die beiden zu retten und eine größere Katastrophe zu verhindern. Währenddessen arbeiten McHolland (Christian Stolte) und Brett (Kara Killmer) weiter an ihrem geheimen Projekt und treffen sich mit einem Herausgeber. Otis (Yuri Sardarov) hat überraschende Neuigkeiten für seine Kollegen.
April bringt einen Jungen mit Atemnot in die Notaufnahme. Eine Schwangere muss operiert werden, verweigert aber den Eingriff. Dr. Rhodes entdeckt bei einem Patienten ein Aneurysma.
Dr. Halstead bekommt unerwarteten Besuch von Hank Voight, vom Chicago Police Department. Ethan Choi behandelt eine Patientin, die unter chronischen Schmerzen leidet.
Phil, Claire und die Kids wollen mehr miteinander reden und verzichten eine Weile auf ihre Handys. Ein Nachbarshund bringt Gloria um den Verstand. Mitch und Cameron suchen eine Vorschule für Lily.
Ein Jahr ist vergangen, seit House mit seinem Auto durch die Wohnzimmerwand seiner Ex-Freundin Cuddy gerast ist. Nun sitzt er im Knast, wo ihm seine Mitinsassen das Leben zur Hölle machen.
Foreman holt House zurück ans Princeton Plainsboro. Er soll dem Team bei einem rätselhaften Fall unter die Arme greifen. Ist House nach einjähriger Abwesenheit dazu noch in der Lage?
Ein Millionär bricht nach einer großzügigen Spende plötzlich zusammen. Für House und sein neues Teammitglied Park ist klar: seine plötzliche Wohltätigkeit weist auf eine schwere Erkrankung hin.