Sylvie Brett wächst über sich selbst hinaus und riskiert sogar ihr Leben, als es darum geht, einer Mutter in Not zu helfen. Als Casey seiner Schwester Christie beistehen will, sieht er sich mit seinem korrupten Schwager konfrontiert. In der Zwischenzeit bekommt Peter Mills eine kostenlose Nachhilfestunde von einem Detektiv ohne Lizenz, und Gabriela Dawson steigt ins Training mit Christopher Herrmann ein.
Das Team behandelt einen Patienten in der Notaufnahme, der durch seine übertriebene Freundlichkeit auffällt. In der Zwischenzeit versucht House, einen Keil zwischen Wilson und Amber zu treiben.
House untersucht den Schauspieler aus seiner Lieblingsserie ohne dessen Einwilligung. Cuddy bringt derweil eine unangemeldete Prüfung durch die Akkreditierungsbehörde ins Schwitzen.
McGarrett und sein Team müssen die Kronzeugin Julie ausfindig machen und zum Gericht eskortieren. Weil ihr Auftragskiller auf den Fersen sind, hat sich Julie in den Dschungel geflüchtet.
Ein Boot mit jugendlichen Partytouristen fällt in die Hände von Piraten. McGarrett und sein Team finden den Katamaran - ohne die Spring Breakers an Bord, aber mit einem toten Piraten an Deck.
Ein Killer nimmt die Kinder von Richtern ins Visier. Zwei sind ihm schon zum Opfer gefallen. McGarrett muss weitere Morde verhindern. Dannys Bruder kommt nach Hawaii - mit Ärger im Gepäck.
Ein Comic-Fan wird tot aufgefunden: Offenbar wurde er im Superheldenkostüm vom Balkon seines Hotelzimmers gestoßen. McGarrett bekommt unterdessen überraschenden Besuch von einer CIA-Agentin.
Eigentlich wollten McGarrett und Danny nur eine Wanderung durch den Dschungel unternehmen. Aber als sie auf die Leiche eines Fischers stoßen, sind sie mitten im nächsten Fall.
Da in Chicago eine Welthandelskonferenz stattfindet, arbeiten alle Mitglieder der Intelligence Unit verdeckt in Protestgruppen. Ruzek freundet sich mit einem Mitglied der Black Grid-Gruppe an.
Die Intelligence Unit wird zu einem Tatort gerufen. Lindsay und Jay treffen im Haus des Opfers seine Schwester und erfahren mehr über die Umstände, die zu dem Verbrechen geführt haben.
Olinsky und Lindsay sollen Nachforschungen anstellen, als ein stechender Geruch aus einem Lagerhaus gemeldet wird. Die Beamten finden dort mehrere aneinander gekettete Leichen.
Während die Kollegen im District 21 noch um Nadia trauern, nimmt sie ein neuer Fall in Beschlag: Bei einem Bomben-Attentat in einem Café wurden zwei Menschen getötet.
Der erste Tag von Burgess in ihrem neuen Job bei der Intelligence Unit verläuft nicht reibungslos. Das Team muss einen Todesschützen fassen, bevor es weitere Opfer gibt.
Der pensionierte Commander Perry heuert Voight und das Team an. Sie sollen seinen Neffen aus einer Einheit korrupter Polizisten, die Drogendealer überfallen, herausholen.
Das Team macht Jagd auf Derek Keyes, der als Drogenboss ganz oben auf der Fahndungsliste in Chicago steht. Sie bitten Keyes Bruder Benji um Hilfe während Halstead undercover ermittelt.
Auf der Jagd nach einem Gangmitglied machen Burgess und Roman eine schreckliche Entdeckung: Sie finden die Leiche eines Kindes, das als vermisst galt.
Immer mehr Hinweise im Zusammenhang mit dem Brand, bei dem Shay ums Leben gekommen ist, führen Severide und Dawson zu einem früheren Erzfeind. Sie finden heraus, dass der Brandstifter viele Menschen auf dem Gewissen hat. Zwischenzeitlich besucht Shays Schwester die Feuerwache, Cruz erlebt eine Überraschung mit Otis' Großmutter, und Chief Boden versucht, seinem Vater zu helfen.
Gabriela Dawson führt eine Untersuchung zu einem Brand durch, bei dem ihre Freundin ums Leben kam. Als sie Beweise für Brandstiftung findet, bittet sie ihren Bruder Antonio um Hilfe.
Ein Herzpatient behauptet, er dürfe nicht operiert werden, woraufhin die Ärzte herausfinden müssen, was dahintersteckt. Indessen kämpft Dr. Asher um das Vertrauen einer schwangeren Patientin.
Nach einem Brand in einem Restaurant versuchen Severide und Van Meter die Ursache herauszufinden. Wurde das Feuer absichtlich aus einem persönlichen Motiv gelegt?
Zwei Dokumentarfilmer wollen auf einem alten Friedhof die Geister hawaiianischer Krieger filmen und kommen dabei ums Leben. Als weitere Leichen auftauchen, deutet alles auf einen Serienkiller hin.
Nahe der Küste stürzt ein kleines Privatflugzeug ins Meer. Gerichtsmediziner Max identifiziert die Tote als Zollbeamtin Monica Jennsen - die offenbar bereits vor dem Absturz tot war.
Im Kofferraum eines geklauten Autos findet das Team einen Toten, der sich nicht identifizieren lässt. Sein Gesicht wurde durch einen plastischen Eingriff verändert und die Fingerkuppen abgeschliffen.
Jenna bittet McGarrett um Hilfe: Er soll helfen, ihren Verlobten aus der Gewalt nordkoreanischer Rebellen zu befreien. Das restliche Team untersucht den Mord an einer Journalistin.
Das Team stellt am Hafen Drogen für 80 Millionen Dollar sicher. Noch während der Pressekonferenz zu dem Fall, wird ein Bus mit Schülern entführt. Die Kidnapper fordern die Drogen als Lösegeld.
In einem alten Kriegsbunker wird ein lebloser Mann gefunden. Als sich Max und McGarrett zu ihm abseilen, erkennen sie, dass der Tourist noch lebt. Aber warum trägt er eine Waffe bei sich?
Die Kollegen vom "Firehouse 51" können es kaum glauben, als sie erfahren, dass Severide in Las Vegas geheiratet hat. Bei einem Einsatz können die Feuerwehrleute den Besitzer des brennenden Gebäudes aus dem Keller befreien. Der Mann hält dabei eine Aktentasche fest umklammert und weigert sich, sie loszulassen. Als Severide zufällig einige Fotoaufnahmen von Kindern in dem Keller findet, beschleicht ihn ein schrecklicher Verdacht, und er schaltet Sergeant Voight und Detective Lindsey ein.
Im Firehouse 51 geht die Meldung eines Hubschrauberabsturzes ein. Das Unglück hat zahlreiche Verletzte gefordert und ein großes Chaos in ganz Chicago verursacht. Dawson findet heraus, dass eine ferngesteuerte Drohne den Absturz des Helikopters verursacht hat. Am Unfallort wird Brett von einem Mann bedroht. Währenddessen wird Dawsons und Caseys private Beziehung auf eine harte Probe gestellt, und Severides frische Romanze läuft ein wenig aus dem Ruder.
Das Team vom Firehouse 51 wird zu einem Verkehrsunfall gerufen. An einer belebten Kreuzung läuft aus einem Tanklaster Salzsäure aus. Dawson handelt ganz spontan, ohne Caseys Einverständnis abzuwarten. Das belastet auch ihr privates Verhältnis. In der Zwischenzeit erfährt Severide einiges über Bakers Vergangenheit. Mills und Brett versorgen den Sohn des Mafiabosses Papa Lullo, der fast ertrunken wäre. Doch der Teenager stirbt im Krankenhaus. Dafür macht Lullo Mills verantwortlich.
Die Feuerwehrleute vom "Firehouse 51" retten ein Paar, das in einem brennenden Haus eingeschlossen war. Dieser Einsatz hat ein überraschendes Nachspiel. Das Verhältnis von Matthew Casey und Gabriela Dawson verschlechtert sich weiter, vor allem, weil Matthew sich nach einem feucht-fröhlichen Abend mit Kelly Severide nicht mehr an alles erinnern kann. Chief Walter Boden stellt sich währenddessen auf die Veränderung in seinem Familienleben ein.
Das "Firehouse 51"-Team erhält beunruhigende Nachrichten. Zwei Feuerwehrleute werden seit einem Routineeinsatz vermisst. Anscheinend sind sie entführt worden. Daraufhin startet die Polizei von Chicago eine Suchaktion. Währenddessen haben Matthew Casey und Gabriela Dawson ziemliche Probleme, ihr Privat- und Berufsleben zu trennen. Außerdem erfahren Chief Walter Boden und Donna, dass ihr Neugeborenes gesundheitliche Probleme hat.
Severide und Dawson decken einen überraschenden Zusammenhang zwischen dem Feuer in einem Lagerhaus und jenem Brand auf, dem Shay zum Opfer gefallen ist. Währenddessen bekommt Chief Boden Besuch von seinem Vater Wallace. Die Besatzung von Firehouse-51 rückt näher zusammen, als Chaplain Orlovsky einem tragischen Verkehrsunfall zum Opfer fällt.
House leidet nach einem Busunfall unter Amnesie. An ein Detail scheint er sich jedoch erinnern zu können: Kurz vor dem Unglück wies einer der Fahrgäste besorgniserregende Symptome auf.
House findet heraus, dass Amber ebenfalls eine Passagierin des verunglückten Busses war. Gemeinsam mit Wilson macht er sie ausfindig. Bekommt das Duo ihre Herzkomplikationen rechtzeitig in den Griff?