Als ein Junge beim Sport kollabiert, vermuten die Ärzte anfangs Multiple Sklerose, anschließend Syphilis. Nachdem die medikamentöse Behandlung fehlschlägt, greift Dr. House zu geheimen Methoden.
Bei einem jungen Patienten mit Ohnmacht und Übelkeit wird hohes Fieber gemessen. Gepaart mit der zu niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen, vermutet Dr. House, dass es sich um eine Vergiftung handelt.
Als zwei Neugeborene die gleichen Symptome aufweisen, geht House vom Ausbruch einer Epidemie aus. Zwei weitere Fälle und eine Station im Lockdown setzen den genialen Diagnostiker unter Zeitdruck.
In einem alten Kriegsbunker wird ein lebloser Mann gefunden. Als sich Max und McGarrett zu ihm abseilen, erkennen sie, dass der Tourist noch lebt. Aber warum trägt er eine Waffe bei sich?
McGarretts Team untersucht den Mord an der 17-jährigen Emily. Die Tat scheint mit Emilys Freundin zusammenzuhängen, die ein Verhältnis mit dem Schulleiter hatte - was auf Video dokumentiert ist.
Ein LKW wurde überfallen und der Fahrer erschossen. Die Fracht blieb aber seltsamerweise unangetastet. Bald wird klar: Es gab einen Beifahrer und der ist jetzt mit einem brisanten Päckchen unterwegs.
Ein ehemaliger Kollege von Danny wird ermordet. Hinter dem Mord scheint Rick Peterson zu stecken, sein ehemaliger Vorgesetzter, der nach einer belastenden Aussage von Danny in den Knast wanderte.
Das Five-0-Team ist zu einem Wohltätigkeits-Dinner in einem Luxushotel eingeladen. Als im Wäschekeller eine Frauenleiche entdeckt wird, stecken McGarrett und seine Kollegen mitten im nächsten Fall.
Eine junge Frau wurde erschossen. Es gibt Übereinstimmungen mit weiteren Mordfällen. Mit Hilfe einer Angehörigen eines Opfers gelingt es Burgess, ein Muster zu entdecken.
Ein Sexualstraftäter wird tot aufgefunden. Es ist unklar, ob er Opfer eines Hassverbrechens, eines sexuellen Übergriffs oder einer Selbstverstümmelung wurde.
Eine Joggerin wurde im Park brutal ermordet. Rixton und Atwater sehen zwei Verdächtige vom Tatort fliehen. Sie verstecken sich in einer Kirche, doch der Priester will die Beamten nicht reinlassen.
Die Leiche einer 15-Jährigen wird in einem verlassenen Gebäude gefunden. Voight geht den Fall anders als üblich an und schickt Halstead, um undercover zu ermitteln.
In einem Haus wird eine verkohlte Leiche sowie ein schwer verletzter Junge gefunden. Das Team stößt bei den Ermittlungen auf eine Reihe von Lügen und Geheimnissen.
Lindsay erhält einen Hinweis auf einen trauernden Vater, der den Tod seiner Tochter rächen will. Olinsky beschließt, verdeckt als Auftragsmörder zu arbeiten.
Olinskys Tochter befindet sich nach einem massiven Brand weiterhin in einem kritischen Zustand. Voight eröffnet den Fall in dem Wissen, dass das gesamte Firehouse 51 hinter ihm steht.
Ein Wanderer berichtet von einer Frau, die barfuß im Wald umherirrt. Tatsächlich führen die Spuren zu einer vermissten Frau, die offenbar Opfer einer Entführung wurde.
Matty arbeitet an einem Fall von ungerechtfertigter Kündigung. Die Klientin behauptet, ihr Chef habe sie sexuell belästigt. Die Jury-Beraterin Shae Banfield wird in den Fall einbezogen.
Olympia bittet Matty darum, sich den Fall ihres aktuellen Klienten anzuschauen. Der Witwer kämpft nach dem Tod seiner Frau durch eine Legionellen-Infektion für Gerechtigkeit.
Die Zusammenarbeit zwischen Dr. Archer und Dr. Lennox in der Notaufnahme spitzt sich zu. Jetzt muss Sharon eine schwierige Entscheidung treffen. Wie geht es für die Co-Leiter weiter?
Severide und Chief Pascal untersuchen eine Brandstiftung. Mit den Beweisen wollen sie Captain Bishop zu Fall bringen. Unterdessen hilft Cruz Mouch bei den Vorbereitungen der Lieutenant Prüfung.
Kono und Adam befinden sich noch in China und wollen von dort aus weiter die Yakuza bekämpfen. Unterdessen kommt Texas-Ranger Ray nach Hawaii, um seine vermisste Tochter zu suchen.
Ein reiches Ehepaar wird ermordet. Die Täter haben es auf einen geheimnisvollen Schatz abgesehen. Kann das Team rechtzeitig verhindern, dass die historischen Kunstwerke gestohlen werden?
Bei einer großen Hochzeitsfeier wird ein Mann getötet, der sich auf das Fest geschlichen hatte. Wie sich herausstellt, handelt es sich um den Bruder der Braut. Die Geschwister verband ein Geheimnis.
McGarretts ehemaliger SEAL-Kumpel Billy wird bei einem Anschlag auf einen von ihm überwachten Mann getötet. Catherine, die mit Billy in dem Fall ermittelt hat, schließt sich dem Five-O-Team an.
Matty arbeitet an einem Fall von ungerechtfertigter Kündigung. Die Klientin behauptet, ihr Chef habe sie sexuell belästigt. Die Jury-Beraterin Shae Banfield wird in den Fall einbezogen.
Olympia bittet Matty darum, sich den Fall ihres aktuellen Klienten anzuschauen. Der Witwer kämpft nach dem Tod seiner Frau durch eine Legionellen-Infektion für Gerechtigkeit.
Nachdem die Ausrüstung des Teams im Einsatz versagt hat, trifft Casey (Jesse Spencer) seinen alten Freund und Kollegen Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden) von der sechsten Einheit wieder. Dessen Truppe unterstützt Caseys Revier, bis das Ausrüstungsproblem gelöst ist. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) nutzen die Zeit für eine Fortbildung und bewältigen den Kurs jeweils auf ihre eigene Weise. Severide (Taylor Kinney) versucht unterdessen, die Lage mit Anna (Charlotte Sullivan) zu verbessern und bekommt dabei unerwartete Unterstützung.
Casey (Jesse Spencer) greift zu drastischen Maßnahmen, um seinem alten Freund und Kollegen Kendall (Kamal Angelo Bolden) zu helfen. Severide (Taylor Kinney) hilft einer alten Witwe bei dem schwierigen Prozess des Loslassens und bemerkt dabei, dass eigentlich er derjenige ist, der Hilfe benötigt. Otiz (Brian Zvonecek) und Cruz (Joe Minoso) erleben einige Überraschungen bei der Suche nach einem neuen Mitbewohner. Derweil agieren Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) sehr clever, als es darum geht, ein junges Mädchen zu retten.
Cruz (Joe Minoso) findet sich in einer misslichen Lage wieder, als die Folgen eines außerdienstlichen Zwischenfalls seine Karriere beim Chicago Fire Department gefährden. Mouch (Christian Stolte) versucht seinem Kollegen zu helfen. Casey (Jesse Spencer) liefert sich derweil ein Kopf-an-Kopf-Rennen mit einem wichtigen Politiker, als es darum geht, seine Maßnahmen für die Ersthelfer durchzubringen. Derweil macht Severide (Taylor Kinney) Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden), dem Neuen im Team, das Leben schwer, und Dawson (Monica Raymund) bekommt überraschend Besuch von ihrem Vater.
Ein außer Kontrolle geratener Lagerbrand gefährdet Feuerwehrleute und Löschfahrzeuge. Die Stimmung zwischen Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) ist angespannt, als Dawsons Vater (Daniel Zacapa) ihre Gastfreundschaft überbeansprucht. Gleichzeitig kämpft Casey unermüdlich für seinen Ersthelfer-Gesetzesentwurf, Mouch (Christian Stolte) trifft eine wichtige Entscheidung bezüglich seiner Zukunft, und Herrmann (David Eigenberg) unternimmt alles Erdenkliche, um einen kleinen Jungen zum Lächeln zu bringen.
Nach der Behandlung einer Allergiepatientin kriegt diese einen Asthmaanfall. Als sie nach weiterer Medikation einen Herzinfarkt bekommt, muss House beweisen, dass er keine Überdosis verabreicht hat.
Da eine Patientin mutmaßlich schizophren ist, entzieht ihr das Jugendamt das Sorgerecht für ihren Sohn. House will nun herausfinden, woran sie wirklich leidet, um die beiden wieder zusammenzubringen.
Eine Patientin stellt das Team um Dr. House mit ihrer seltsamen Schlafsymptomatik vor ein Rätsel. Denn kein möglicher Grund die Erkrankung, ob Depressionen oder Krebs, scheint bei ihr zuzutreffen.