Die überraschende Ankunft eines neuen Feuerwehrtrucks bringt den Mitgliedern der Wache 51 sowohl Freude als auch Chaos. Boden (Eamonn Walker) und Severide (Taylor Kinney) werden gebeten, zum Wohle der Allgemeinheit Frieden mit einem alten Gegenspieler zu schließen. Brett (Kara Killmer) erhält eine Nachricht bezüglich ihrer Familie, während Foster (Annie Ilonzeh) eine Party mit Freunden plant.
Eine Wanderung mit den Kindern am Muttertag entwickelt sich für Gloria und Claire zu einem weiteren Stresstest - physisch und psychisch. Beim Nachkochen von Rezepten seiner Mutter wird Jay emotional.
House befürchtet, dass er einen Rückfall hat und wieder in die Klinik muss. Foreman und Cameron kümmern sich um einen Polizisten, der bei der Verfolgung eines Verbrechers vom Dach gestürzt ist.
House nimmt an einer Ärztekonferenz teil und kommt Cuddy näher. Das Team im Krankenhaus wird von einer Patientin, die unter starken Schwellungen leidet, hinters Licht geführt.
Max gerät in einen Banküberfall, bei dem ein Kunde angeschossen wird - und die Bankangestellte Sabrina, für die Max seit Monaten schwärmt. Danny muss unterdessen ein Unterwäsche-Model beschützen.
McGarrett und Danny begleiten Pfadfinder bei einem Ausflug - der plötzlich in eine gefährliche Geiselnahme umschlägt. Adam heißt seinen Bruder willkommen, der aus dem Gefängnis entlassen wurde.
Der 13-jährige Ethan sucht seinen spurlos verschwundenen Vater. In dessen Laden entdeckt McGarrett eine Blutspur, die bis zur Tür führt. Das Geld in der Kasse ist seltsamerweise unangetastet.
Chemie-Professor Cutler wird tot aufgefunden - in einem Säurebad. Bei mehreren Verdächtigen am Campus stößt das Team auf handfeste Motive. Die Suche nach dem Täter führt auf die "verbotene Insel".
Aus Rache für Frank Delanos Tod wird Chin unter Drogen gesetzt, entführt und in ein Hochsicherheitsgefängnis gesteckt. Dort trifft er auf alte Bekannte. Kommt er lebend wieder raus?
Undercover in einem Club entdeckt Ruzek, dass sein Vater (Gaststar Jack Coleman) für einen mutmaßlichen Drogendealer arbeiten könnte.
Die Frau eines Stadtrats wird zu Tode geprügelt und Voight steht unter Druck, den Fall abzuschließen.
Das Team vermutet, dass das Oberhaupt einer örtlichen Moschee hinter einem Bombenanschlag steckt. Es kommt zu einem zweiten Bombenanschlag.
Als das CPD versucht, einen Drogenboss zur Strecke zu bringen, steht Atwater (LaRoyce Hawkins) vor einer schwierigen Entscheidung.
Bei dem Versuch, sich heraus zu manövrieren und jemanden zu retten, bringt Antonio das gesamte Team in Gefahr.
Wegen einer Reihe von Opioid-Überdosen bei Teenagern arbeitet Severide (Taylor Kinney) mit Sean Roman (Brian Geraghty) zusammen, doch er vermutet schon bald, dass mehr an der Geschichte dran ist, als sein alter Freund ihm erzählt. Casey (Jesse Spencer) versucht, für Brett (Kara Killmer) da zu sein, als sie in Erwägung zieht, das Angebot ihrer leiblichen Mutter anzunehmen, sie endlich kennenzulernen.
Zweiter Teil des Crossovers mit "Chicago Fire": Das Team fahndet nach einem Dealer, der offenbar mit Sean Romans vermisster Schwester Sarah in Verbindung steht.
Voight und Ruzek streiten sich, wie sie mit den Nachwirkungen der Antonio-Geschichte umgehen sollen. Ein Carjacking endet tödlich.
Shae hilft Olympias Team in einem Fall bei dem es um den Diebstahl von Geschäftsgeheimnissen geht. Zudem arbeiten Shae und Sarah zusammen gegen Matty.
Olympia und Julian geraten in einem hitzigen Sorgerechtsstreit aneinander. Unterdessen manipuliert Matty das Sicherheitssystem der Firma zu ihrem Vorteil.
Nach einer Gasexplosion ist ein Regierungsgebäude von einem Feuer bedroht. Vor Ort übernehmen Violet Mikami, Lizzy Novak und Dr. John Frost als Ersthelfer die Triagearbeiten.
Nach dem Einsturz eines U-Bahn-Tunnels behandeln Adam Ruzek und Stella Kidd verletzte Fahrgäste. Dr. Dean Archer und Dr. John Frost führen eine lebensrettende Amputation durch.
Der Mord an einer Chirurgin führt McGarrett auf die Spuren eines 40 Jahre zurückliegenden Verbrechens: In einer Jugendstrafanstalt verschwanden vier Jungen. Ein Ex-Wärter scheint verdächtig.
Ein Infizierter mit Vogelgrippe ist unterwegs von den Philippinen nach Hawaii. Auf dem Weg in die Klinik wird er entführt. Planen die Täter, das Virus freizusetzen und eine Epidemie auszulösen?
Das Five-0-Team ist auf der Jagd nach Gangsterboss Roman Zednick, über dessen Identität und Aufenthaltsort nichts bekannt ist. Kann der vorzeitig aus der Haft entlassene Dekker helfen?
Seine investigativen Recherchen kosteten den Reporter Julius offenbar das Leben. Als die Leiche eines Ex-Kindersoldaten auftaucht, wird klar, dass Julius einem Warlord auf den Fersen war.
Shae hilft Olympias Team in einem Fall bei dem es um den Diebstahl von Geschäftsgeheimnissen geht. Zudem arbeiten Shae und Sarah zusammen gegen Matty.
Olympia und Julian geraten in einem hitzigen Sorgerechtsstreit aneinander. Unterdessen manipuliert Matty das Sicherheitssystem der Firma zu ihrem Vorteil.
Eine Reihe mysteriöser Gaslecks macht die Mitglieder der Wache 51 ratlos und zerrt an ihren Nerven. Brett (Kara Killmer) ist gefühlsmäßig hin- und hergerissen, als ihre leibliche Mutter immer größere Anstrengungen unternimmt, sie aufzuspüren. Unterdessen missversteht Severide (Taylor Kinney) seine Rolle als Cruz' (Joe Minoso) Trauzeuge, und Mouch (Christian Stolte) nimmt sich zu viel vor.
Boden (Eamonn Walker) hat eine neue Diät begonnen und ist deshalb gereizt. Casey (Jesse Spencer) und Severide (Taylor Kinney) haben wegen eines Einsatzes eine Auseinandersetzung. Bretts (Kara Killmer) leibliche Mutter hat eine lebensverändernde Neuigkeit für sie. Eine alte Bekannte macht Hermann (David Eigenberg) einen Vorschlag.
Nach einem Hausbrand in der Vorstadt, in den eine Frau und ihr kleiner Sohn verwickelt waren, wird die Angelegenheit für Casey (Jesse Spencer) und Gallo (Alberto Rosende) persönlich. Hermann (David Eigenberg) will sich unterdessen mehr Respekt verschaffen, und Kidd (Miranda Rae Mayo) hat eine Idee, wie sie etwas für die Gemeinde tun könnte.
Severide (Taylor Kinney) arbeitet mit Seager und dem Büro für Brandermittlungen zusammen, als nach einem Motelbrand der Verdacht aufkommt, dass dort etwas nicht mit rechten Dingen zugegangen ist. Die Mitglieder der Feuerwache werden zu Amateurdetektiven, nachdem im Internet etwas über einen von ihnen veröffentlicht wurde. Brett (Kara Killmer) entwickelt unterdessen eine immer enger werdende Bindung zu ihrer leiblichen Mutter.
Die Stimmung ist angespannt, als eine Gruppe von Unruhestiftern die Feuerwache 51 lahmlegen will. Unterdessen muss Brett (Kara Killmer) eine unglaublich wichtige Entscheidung treffen. Cruz (Joe Minoso) bereitet sich auf seinen großen Tag vor, und Gallo (Alberto Rosende) und Ritter (Daniel Kyri) wollen die Feuerwache ins Zeitalter der sozialen Medien führen.
Als einer der Feuerwehrleute der Wache 51 bei einem Einsatz verletzt wird, ist Severide (Taylor Kinney) ganz verrückt darauf einzuspringen. Foster (Annie Ilonzeh) quält sich mit einer wichtigen Entscheidung herum, während Kidd (Miranda Rae Mayo) sich Sorgen um einen ihrer Schülerpraktikanten macht.
Die Feuerwehreinheit 51 erhält mit Sanitäterin Mackey Verstärkung. Gemeinsam mit Brett macht sie sich zu einem heiklen Einsatz auf, während Chief Boden eine Idee mit weitreichenden Folgen hat.
Ein Pornodarsteller wird mit starken Schmerzen in seinen Augen ins Princeton Plainsboro eingeliefert. Gleichzeitig bekommt House seine Zulassung zurück.