Ein Jazzmusiker, der unter ALS leidet, erklärt in einer Patientenverfügung, dass er nicht reanimiert werden möchte. House vermutet eine Fehldiagnose und widersetzt sich dem Willen des Patienten.
Eine Obdachlose wird ohnmächtig aufgefunden. Foreman ist überzeugt, dass sie sich nur eine warme Mahlzeit und ein Dach über dem Kopf erschleichen möchte. Doch mit seiner Meinung steht er allein da.
Ein Junge erleidet schwere Verletzungen bei einem Autounfall. Da seine Blutgerinnung gestört ist, vermutet das Team bei ihm eine Hepatitis-E-Erkrankung und bereitet eine Lebertransplantation vor.
In einem Haus wird eine verkohlte Leiche sowie ein schwer verletzter Junge gefunden. Das Team stößt bei den Ermittlungen auf eine Reihe von Lügen und Geheimnissen.
Lindsay erhält einen Hinweis auf einen trauernden Vater, der den Tod seiner Tochter rächen will. Olinsky beschließt, verdeckt als Auftragsmörder zu arbeiten.
Casey (Jesse Spencer) greift zu drastischen Maßnahmen, um seinem alten Freund und Kollegen Kendall (Kamal Angelo Bolden) zu helfen. Severide (Taylor Kinney) hilft einer alten Witwe bei dem schwierigen Prozess des Loslassens und bemerkt dabei, dass eigentlich er derjenige ist, der Hilfe benötigt. Otiz (Brian Zvonecek) und Cruz (Joe Minoso) erleben einige Überraschungen bei der Suche nach einem neuen Mitbewohner. Derweil agieren Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) sehr clever, als es darum geht, ein junges Mädchen zu retten.
Cruz (Joe Minoso) findet sich in einer misslichen Lage wieder, als die Folgen eines außerdienstlichen Zwischenfalls seine Karriere beim Chicago Fire Department gefährden. Mouch (Christian Stolte) versucht seinem Kollegen zu helfen. Casey (Jesse Spencer) liefert sich derweil ein Kopf-an-Kopf-Rennen mit einem wichtigen Politiker, als es darum geht, seine Maßnahmen für die Ersthelfer durchzubringen. Derweil macht Severide (Taylor Kinney) Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden), dem Neuen im Team, das Leben schwer, und Dawson (Monica Raymund) bekommt überraschend Besuch von ihrem Vater.
Ein außer Kontrolle geratener Lagerbrand gefährdet Feuerwehrleute und Löschfahrzeuge. Die Stimmung zwischen Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) ist angespannt, als Dawsons Vater (Daniel Zacapa) ihre Gastfreundschaft überbeansprucht. Gleichzeitig kämpft Casey unermüdlich für seinen Ersthelfer-Gesetzesentwurf, Mouch (Christian Stolte) trifft eine wichtige Entscheidung bezüglich seiner Zukunft, und Herrmann (David Eigenberg) unternimmt alles Erdenkliche, um einen kleinen Jungen zum Lächeln zu bringen.
Dr. Natalie Manning und Maggie Lockwood werden auf einem Flohmarkt Zeugen wie ein Wagen in eine Menschenmenge rast. Es gibt zahlreiche Tote und Verletzte.
Jay und Will Halstead entdecken bei einem Spaziergang eine bewusstlose Frau. Dr. Choi stellt bei einem Leukämie-Patienten Symptome einer Meningitis fest.
Das Team untersucht ein 10-jähriges Mädchen nach einem Herzinfarkt. Ihre Mutter beharrt darauf, dass auch andere Faktoren als das Übergewicht ihrer Tochter bei der Diagnose berücksichtigt werden.
Ein ambitionierter Senator bricht bei einer Wahlveranstaltung zusammen. Das Ärzteteam vermutet, er könnte AIDS haben, doch dann stellt sich heraus, dass etwas anderes seine Beschwerden verursacht.
Das Ärzteteam untersucht eine schwangere Frau, die unter einer Hirn- und Nierenfunktionsstörung leidet. Klinikvorstand Vogler hat es sich währenddessen zum Ziel erklärt, House feuern zu lassen.
Ein Meningitis-Ausbruch hält das Krankenhauspersonal auf Trab. House fällt ein Patient ins Auge: Ein junger Leistungssportler hat im Vergleich zu den anderen Patienten völlig abweichende Symptome.
Ein junger Patient leidet unter leichten, ständig auftretenden Schlaganfällen. Während House fieberhaft nach einer Lösung sucht, ist das Team einzig an seinem anstehenden Date mit Cameron interessiert.
Ein Undercover-FBI-Agent wird getötet. Er stand kurz davor, die Tochter eines Yakuza-Bosses zu heiraten. Noelani und Dr. Chu sollen unter vorgehaltener Waffe einen Gangster operieren.
McGarrett hilft seiner Schwester, einen verdächtigen Nachbarn zu beschatten. Junior begleitet Tani auf eine Hochzeit, was im Team natürlich für amüsierte Kommentare sorgt.
Der flüchtige Hacker Aaron bittet Five-0 um Hilfe, nachdem seine NSA-Kollegen ermordet wurden. Grover hilft seinem Bruder Percy, den Dieb eines seiner Rezepte zu finden.
Five-0 sucht nach Aaron, landet dabei aber nur in Sackgassen. Außerdem muss das Team die Waffen aufspüren, die Aaron illegal verkauft hat. Im Hauptquartier kommt es zu einer Konfrontation.
Ein Attentäter nimmt die Mafiabosse der Insel ins Visier. Danny und McGarrett verfolgen den mysteriösen Profikiller. Unterdessen wird ein Teammitglied im Einsatz angeschossen.
Beim Einsturz eines Tunnels werden mehrere Menschen von den Trümmern begraben. Als Tani und Junior den Verschütteten helfen, geraten sie selbst in Gefahr. Steckt hinter dem Unglück ein Anschlag?
Bodes Team wird beschuldigt, eine Designer-Uhr bei den Aufräumarbeiten eines Brandes gestohlen zu haben. Die Crew muss zu einem gefährlichen Gasleck ausrücken.
Bei einem Einsatz kämpft Vince mit schmerzhaften Erinnerungen an seine Tochter, die bei einem Autounfall starb. Die Emotionen beeinträchtigen sein Urteilsvermögen.
Bei einer schwierigen Rettungsaktion überleben Bode und Gabriela. Meg stirbt. Eine Woche nach dem Unfall auf der Ledgewood Bridge müssen sie sich einer internen Untersuchung stellen.
Olinskys Tochter befindet sich nach einem massiven Brand weiterhin in einem kritischen Zustand. Voight eröffnet den Fall in dem Wissen, dass das gesamte Firehouse 51 hinter ihm steht.
Ein Wanderer berichtet von einer Frau, die barfuß im Wald umherirrt. Tatsächlich führen die Spuren zu einer vermissten Frau, die offenbar Opfer einer Entführung wurde.
Während ein Großteil seiner Truppe noch im brennenden Lagerhaus eingeschlossen ist, muss Chief Boden (Eamonn Walker) in letzter Minute eine riskante Entscheidung treffen, um seine Leute zu retten. Dawson (Monica Raymund) hat unterdessen immer noch mit ihrem Vater Ramon (Daniel Zacapa) zu tun, der neue Pläne für sein Leben geschmiedet hat, und Stella (Miranda Rae Mayo) hat Probleme mit ihrem Vermieter.
Nachdem Chief Boden (Eamonn Walker) erfahren hat, dass der Brand in der Schule kein Unfall war, übt er Druck auf Severide (Taylor Kinney) und Casey (Jesse Spencer) aus, damit sie herausfinden, wodurch das Feuer ausgelöst wurde, in dem seine Frau eingeschlossen war. Mouch (Christian Stolte) ist total besessen von einer Wette gegen die Feuerwache 87, geht seinen Kollegen jedoch damit auf die Nerven. Unterdessen gewöhnt sich Stella (Miranda Rae Mayo) an ihre neue Wohnsituation, und ihre unbewältigten Gefühle lassen sie die Absichten der Newcomerin Hope (Eloise Mumford) infrage stellen.
Casey (Jesse Spencer) hat einen schlechten Start mit Sam Mullins (John Gatins), der vorübergehend als Chief für Boden einspringt. Als Casey später ein riskantes Manöver unternimmt, um einen Mann davon abzuhalten, von einem Haus zu springen, wartet Mullins mit einer Überraschung auf. Mouch (Christian Stolte) lässt Cruz' (Joe Minso) Bruder Leon (Jeff Lima) als Geburtstagsüberraschung einfliegen, aber es ist schwierig für die Truppe, das Geheimnis zu wahren. Unterdessen ist Brett (Kara Killmer) überrascht von dem, was sie über ihre alte Freundin Hope (Eloise Mumford) erfährt.
Ein Auto rast in den Eingangsbereich der Notaufnahme und begräbt einen Krankenpfleger unter sich. Dr. Ethan Choi und April Sexton versuchen, ihn zu retten.
Cornelius Rhodes und Gwen Garrett streiten sich über die schlechte Finanzlage des Krankenhauses. Eine 17-Jährige verheimlicht die wahren Gründe ihrer Bauchschmerzen.
Claire und Haley liegen krank im Bett, während Phil gegen einen piepsenden Rauchmelder kämpft. Manny verursacht versehentlich, dass ein Angestellter von Jay gefeuert wird.
Ein Baseballstar bricht sich seinen Wurfarm beim Dreh einer Anti-Drogen-Kampagne. Das Team um Dr. House muss bei seiner Behandlung feststellen, dass es weitaus schlimmer um den Profi bestellt ist.
Ein Junge behauptet, dass ein altes Oujia-Brett ihm den baldigen Tod vorhergesagt hat. Das Team untersucht seine Beschwerden und finde heraus, dass er Kontakt mit einem gefährlichen Stoff hatte.