Nach der Behandlung einer Allergiepatientin kriegt diese einen Asthmaanfall. Als sie nach weiterer Medikation einen Herzinfarkt bekommt, muss House beweisen, dass er keine Überdosis verabreicht hat.
Da eine Patientin mutmaßlich schizophren ist, entzieht ihr das Jugendamt das Sorgerecht für ihren Sohn. House will nun herausfinden, woran sie wirklich leidet, um die beiden wieder zusammenzubringen.
Eine Patientin stellt das Team um Dr. House mit ihrer seltsamen Schlafsymptomatik vor ein Rätsel. Denn kein möglicher Grund die Erkrankung, ob Depressionen oder Krebs, scheint bei ihr zuzutreffen.
Eine Joggerin wurde im Park brutal ermordet. Rixton und Atwater sehen zwei Verdächtige vom Tatort fliehen. Sie verstecken sich in einer Kirche, doch der Priester will die Beamten nicht reinlassen.
Die Leiche einer 15-Jährigen wird in einem verlassenen Gebäude gefunden. Voight geht den Fall anders als üblich an und schickt Halstead, um undercover zu ermitteln.
Als eine Reihe sich ähnelnder Autounfällen den Verdacht nahelegen, dass es jemand auf unschuldige Menschen abgesehen hat, nimmt sich Dawson (Monica Raymund) auf eigenen Faust der Angelegenheit an. Severide (Taylor Kinney) unternimmt alles Menschenmögliche, damit sich Anna (Charlotte Sullivan) in Chicago wohlfühlt. Herrmann (David Eigenberg), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Dawson beschließen, trotz großer Bedenken von Otis (Brian Zvonecek), das Molly's als Station in die diesjährige Kneipentour aufzunehmen, während Casey (Jesse Spencer) seinen Stadtratspflichten nachkommt.
Casey (Jesse Spencer) entdeckt ein neues Crack-Haus, in dem ein weiblicher Junkie Unterschlupf gefunden hat. Er greift zu extremen Mitteln, um die Situation in Ordnung zu bringen. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) bekommen für die Schicht einen Praktikanten zugeteilt. Der Neue bringt die beiden auch prompt in Schwierigkeiten. In der Zwischenzeit bekommt Severide (Taylor Kinney) unangekündigt Besuch von seinem Vater Benny (Treat Williams), und Herrmann (David Eigenberg) muss seinem Sohn helfen, der sich in der Schule in Schwierigkeiten gebracht hat.
Nachdem die Ausrüstung des Teams im Einsatz versagt hat, trifft Casey (Jesse Spencer) seinen alten Freund und Kollegen Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden) von der sechsten Einheit wieder. Dessen Truppe unterstützt Caseys Revier, bis das Ausrüstungsproblem gelöst ist. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) nutzen die Zeit für eine Fortbildung und bewältigen den Kurs jeweils auf ihre eigene Weise. Severide (Taylor Kinney) versucht unterdessen, die Lage mit Anna (Charlotte Sullivan) zu verbessern und bekommt dabei unerwartete Unterstützung.
Das Auto von Dr. Halstead wurde aufgebrochen und daraus seine Waffe gestohlen. Dr. Rhodes behandelt einen Mann, der einen Autounfall hatte und außerdem an einer HIV-Infektion erkrankt ist.
Dr. Rhodes behandelt einen 16-jährigen, der bei einem Überfall von einer Kugel getroffen wurde. Dr. Charles kümmert sich um eine junge Drogenkranke.
Ein Junge erleidet schwere Verletzungen bei einem Autounfall. Da seine Blutgerinnung gestört ist, vermutet das Team bei ihm eine Hepatitis-E-Erkrankung und bereitet eine Lebertransplantation vor.
Ein Baseballstar bricht sich seinen Wurfarm beim Dreh einer Anti-Drogen-Kampagne. Das Team um Dr. House muss bei seiner Behandlung feststellen, dass es weitaus schlimmer um den Profi bestellt ist.
Ein Junge behauptet, dass ein altes Oujia-Brett ihm den baldigen Tod vorhergesagt hat. Das Team untersucht seine Beschwerden und finde heraus, dass er Kontakt mit einem gefährlichen Stoff hatte.
House behandelt eine Frau, die sich mit Beschwerden herumschlägt, die ihm selbst gut bekannt sind. Währenddessen sorgt ein neuer Leiter des Krankenhausvorstands für Verunsicherung beim Team.
Zwei Brüder kommen in die Klinik, um Spielzeug aus der Nase entfernen zu lassen. Derweil kollabiert ein Mafiainformant vor einer Verhandlung und fällt ins Koma. Täuscht er seinen Zustand nur vor?
Ein Mitglied aus einer Meerjungfrauen-Schwimmgruppe kommt während der Vorstellung um. Adam hilft unterdessen einem Obdachlosen, wieder Kontakt mit dessen Familie herzustellen.
Five-0 muss eine Gruppe mörderischer Serienbankräuber stoppen. Ein alter Freund von Junior arbeitet in einer der betroffenen Banken. Kooperiert seine Ex-Freundin mit den Tätern?
In einem Fitnessstudio kursieren tödliche Anabolika. Tani und Junior ermitteln vor Ort undercover. Danny bekommt Besuch von seiner Ex-Schwiegermutter und muss die Star-Autorin als Bodyguard schützen.
Der Tod eines Fensterputzers gibt Five-0 zunächst Rätsel auf. Dann stellt sich heraus, dass er sich als Straßenkünstler Feinde machte. Wurden ihm seine politischen Überzeugungen zum Verhängnis?
Das Team verfolgt die Spur einer Waffe, die eine Teenagerin gestohlen hat. Dabei fällt den Ermittlern auf, dass jeder Einzelne bereits einmal mit genau dieser Waffe zu tun hatte.
Ein Privatdetektiv wird ermordet. Er war im Begriff, eine 20 Jahre alte Entführung aufzuklären. Danny und McGarrett erben indes überraschend eine Katze.
Die Crew begibt sich nach einem verheerenden Gebäudeeinsturz auf Such- und Rettungsmission. Chief Sharon ist währenddessen gezwungen, eine herzzerreißende Entscheidung zu treffen.
Der neueste Einsatz hat es in sich: Gelingt es der Crew, ein in Panik geratenes Pferd aus dessen brennender Scheune zu evakuieren? Vince bekommt derweil überraschend Besuch von seinem Bruder.
Bode und Jake müssen ihre Differenzen beiseitelegen, wenn die Rettung eines gestürzten Wanderers gelingen soll. Zurück auf der Station wartet Sharon mit schlechten Nachrichten für den Häftling.
In einem Haus wird eine verkohlte Leiche sowie ein schwer verletzter Junge gefunden. Das Team stößt bei den Ermittlungen auf eine Reihe von Lügen und Geheimnissen.
Lindsay erhält einen Hinweis auf einen trauernden Vater, der den Tod seiner Tochter rächen will. Olinsky beschließt, verdeckt als Auftragsmörder zu arbeiten.
Casey (Jesse Spencer) greift zu drastischen Maßnahmen, um seinem alten Freund und Kollegen Kendall (Kamal Angelo Bolden) zu helfen. Severide (Taylor Kinney) hilft einer alten Witwe bei dem schwierigen Prozess des Loslassens und bemerkt dabei, dass eigentlich er derjenige ist, der Hilfe benötigt. Otiz (Brian Zvonecek) und Cruz (Joe Minoso) erleben einige Überraschungen bei der Suche nach einem neuen Mitbewohner. Derweil agieren Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) sehr clever, als es darum geht, ein junges Mädchen zu retten.
Cruz (Joe Minoso) findet sich in einer misslichen Lage wieder, als die Folgen eines außerdienstlichen Zwischenfalls seine Karriere beim Chicago Fire Department gefährden. Mouch (Christian Stolte) versucht seinem Kollegen zu helfen. Casey (Jesse Spencer) liefert sich derweil ein Kopf-an-Kopf-Rennen mit einem wichtigen Politiker, als es darum geht, seine Maßnahmen für die Ersthelfer durchzubringen. Derweil macht Severide (Taylor Kinney) Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden), dem Neuen im Team, das Leben schwer, und Dawson (Monica Raymund) bekommt überraschend Besuch von ihrem Vater.
Ein außer Kontrolle geratener Lagerbrand gefährdet Feuerwehrleute und Löschfahrzeuge. Die Stimmung zwischen Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) ist angespannt, als Dawsons Vater (Daniel Zacapa) ihre Gastfreundschaft überbeansprucht. Gleichzeitig kämpft Casey unermüdlich für seinen Ersthelfer-Gesetzesentwurf, Mouch (Christian Stolte) trifft eine wichtige Entscheidung bezüglich seiner Zukunft, und Herrmann (David Eigenberg) unternimmt alles Erdenkliche, um einen kleinen Jungen zum Lächeln zu bringen.
Dr. Natalie Manning und Maggie Lockwood werden auf einem Flohmarkt Zeugen wie ein Wagen in eine Menschenmenge rast. Es gibt zahlreiche Tote und Verletzte.
Jay und Will Halstead entdecken bei einem Spaziergang eine bewusstlose Frau. Dr. Choi stellt bei einem Leukämie-Patienten Symptome einer Meningitis fest.
Ein Highschool-Student wird mit Vergiftungssymptomen ins Krankenhaus eingeliefert. Das Team um Dr. House findet jedoch keine Erklärung für seine Erkrankung, bis es zu einem weiteren Fall kommt.
Ein Jazzmusiker, der unter ALS leidet, erklärt in einer Patientenverfügung, dass er nicht reanimiert werden möchte. House vermutet eine Fehldiagnose und widersetzt sich dem Willen des Patienten.