Ein junger Mann im Rollstuhl erleidet mitten auf der Straße einen Ohnmachtsanfall. Für die Untersuchung dieses Falles teilt House sein potenzielles neues Team in zwei Gruppen.
Die Mitarbeiterin eines Bestattungsunternehmens glaubt plötzlich von den Toten angegriffen zu werden. House erfährt unterdessen, dass Foreman vom Mercy Hospital wieder entlassen wurde.
Sam Heughan und Graham McTavish, die Stars des Serienhits "Outlander - Die Highlight-Saga", unternehmen einen Roadtrip quer durch ihre schottische Heimat und präsentieren deren reiches Erbe.
Die Zeit drängt für House und sein Team: Das junge Ehepaar Tracy und Jeremy wird mit schwere Atemproblemen ins Krankenhaus eingeliefert. Liegt die Ursache der Erkrankung im Privatleben der beiden?
Patient George liegt im Koma. Die Ursache dafür könnte sein extrem hohes Körpergewicht sein. Vor seiner finalen Diagnose kommt House allerdings mit dem Gesetz in Konflikt und muss ins Gefängnis.
Der alkoholkranke Kyle bricht bei einem Krankenhausbesuch zusammen. Sein komatöser Vater könnte House bei der Diagnose unter die Arme greifen, wenn es dem Diagnostiker gelingt, ihn erwachen zu lassen.
House sucht händeringend nach einem Knochenmarkspender für seinen Patienten. Währenddessen gesteht Wilson Detective Tritter, dass er um die Schmerzmittelsucht seines Freundes und Kollegen weiß.
Aufgrund seines Schmerzmittelentzugs stellt House eine fehlerhafte Diagnose: Er will einem kleinen Mädchen Arm und Bein amputieren lassen. Bevor es dazu kommt, schreitet Cuddy energisch ein.
House wird suspendiert und sieht zudem einem Gerichtsverfahren entgegen. Wilson fädelt für seinen Freund einen Deal ein: Macht House eine Therapie, kann er den Prozess vermeiden.
House steht ein Prozess bevor. Er versucht mit einem Drogenentzug, seinen Kopf noch aus der Schlinge zu ziehen. Der Fall eines Verbrennungsopfers sorgt dabei für eine willkommene Ablenkung.
Die Ärzte stehen vor Herausforderungen: Dr. Archer und Dr. Lennox scheitern an ähnlichen Fällen. Dr. Ripley droht die Suspendierung, während Goodwin das Personal kürzt.
Nachdem Feuerwehrmann Damon Kidds Anweisungen missachtet hat, sucht sie Rat bei ihrem Kollegen Severide. Wie kann sie Damon dazu bringen, Disziplin zu zeigen?
Ein Freund von Bash braucht dringend medizinische Hilfe, doch er drückt sich vor der Behandlung. Mags hat unterdessen mit einer Patientin zu tun, die ihr offenbar etwas verheimlicht.
In der Nähe des Krankenhauses kommt es zu einer Explosion. Bash begibt sich sofort in Lebensgefahr, um Menschenleben zu retten. Theo muss unterdessen ein Schulmädchen mit Herzstillstand behandeln.
Zwischen Bash und einem Patienten kommt es zu einer überraschenden Verbindung. Theo führt ein schwieriges Streitgespräch mit Melissa. Mags sehnt sich nach mehr Ausgleich.
Eine junge drogenabhängige Mutter kommt fast ums Leben. Bash muss diagnostizieren, ob ihre lebensgefährlichen Symptome von der Opioid-Abhängigkeit oder einer anderen Krankheit ausgelöst werden.
Ein Behandlungsfehler des Teams hat eine Frau mit geheimnisvollen Symptomen fast das Leben gekostet. Bash und Mags versuchen alles, um das Leben der Patientin doch noch zu retten.
Als ein Bus voller Kinder verunglückt, muss das Team um Notarzt Bash alles geben. Bashs Leben gerät unterdessen aus den Fugen, als er eine Frau aus seiner Vergangenheit wiedertrifft.
Das Wiedersehen mit Rania weckt für Bash schmerzhafte Erinnerungen. Mags' Bemühungen lassen ihren neuen Chef unbeeindruckt. June bewirbt sich als leitende Assistenzärztin der Chirurgie.
Bash versucht, seine quälenden Erinnerungen mithilfe seines Therapeuten zu verarbeiten. Ein Eiskunstlauf-Duo erhält nach einem Unfall eine schmerzhafte Diagnose. In Theos Ehe kriselt es.
Einbrecher klauen McGarrett den Werkzeugkasten seines Vaters. Dann wird auch noch seine Schwester entführt. Da erfährt McGarrett, dass sein Vater einem Yakuza-Boss auf den Fersen war.
Bei einer Verfolgungsjagd macht die Polizei einen schockierenden Fund. Aus dem Fluchtauto fällt eine Box - in der sich ein abgetrennter Kopf befindet. Wer war das Opfer? Und wer ist der Mörder?
Ein Tsunami-Alarm versetzt Hawaii in Aufruhr. Doch der Leiter des Warnzentrums scheint spurlos verschwunden zu sein. Das Five-0-Team muss ihn aufspüren, bevor die Monsterwelle die Küste erreicht.
McGarrett und sein Team müssen die Kronzeugin Julie ausfindig machen und zum Gericht eskortieren. Weil ihr Auftragskiller auf den Fersen sind, hat sich Julie in den Dschungel geflüchtet.
Ein Boot mit jugendlichen Partytouristen fällt in die Hände von Piraten. McGarrett und sein Team finden den Katamaran - ohne die Spring Breakers an Bord, aber mit einem toten Piraten an Deck.
Ein Killer nimmt die Kinder von Richtern ins Visier. Zwei sind ihm schon zum Opfer gefallen. McGarrett muss weitere Morde verhindern. Dannys Bruder kommt nach Hawaii - mit Ärger im Gepäck.
Nachdem ein Tanklaster mit einem Nahverkehrszug kollidiert ist, werden die Feuerwehrleute des Firehouse-51-Departments alarmiert, um die Verletzten zu bergen. Während Boden noch immer damit ringt, eine Entscheidung über seiner Zukunft als Feuerwehrmann zu treffen, findet Severide mehr über die rätselhafte Frau heraus, die ihm und seinem Vater begegnet ist. Derweil spitzt sich der Konflikt zwischen Dawson und Shay zu.
Als in ihrer Nachbarschaft ein Mädchen angeschossen wird, vermuten Cruz und sein Bruder Leon den Täter in den Kreisen ihrer ehemaligen Gang. Unterdessen droht der Kampf zwischen Boden und McLeods zu eskalieren. Während Isabella mit Mills zu einem Gala-Empfang geht, ist Casey traurig, dass Dawson ihn nicht mehr so oft besuchen wird, da er sich nun nicht mehr um Heathers Kinder kümmert. Zukunftssorgen quälen auch Zoya, deren Visum bald ausläuft.
Chief Boden will nicht lockerlassen. Um die Feuerwache vor der Schließung zu bewahren, plant er deshalb einen Vergeltungsschlag gegen McLeod. Während Otis bezweifelt, dass das Zusammenleben mit Severide und Shay auf Dauer gut gehen kann, ermittelt Leon weiter in einem Mordfall. Turbulent geht es auch bei Casey und Dawson zu. Nachdem sie eine leidenschaftliche Nacht miteinander verbracht haben, gestehen sie sich ihre Gefühle.
Alles sieht danach aus, als habe McLeod den Kampf um die Feuerwache gewonnen und die Schließung erzwungen. Daher überlegen Casey und Dawson, ihre Beziehung öffentlich zu machen. Als das komplette Team zu einem Notfall gerufen wird, muss Casey ein kleines Mädchen aus den brennenden Trümmern retten. Der Einsatz gelingt, doch Casey wird schwer verletzt ins Krankenhaus gebracht. Gewerkschaftspräsident Greg Sullivan sorgt unterdessen für Schlagzeilen.
Nachdem er bei einem Einsatz beinahe gestorben wäre, kehrt Casey zur Feuerwache 51 zurück. Auch Shays neue Partnerin Rafferty unterstützt fortan das Team. Während Dawson verbissen für die Feuerwehrakademie trainiert, bereitet sich Severide auf seine zukünftige Rolle als Ausbilder vor. Clarke wird unterdessen von der Polizei vorgeladen, um in einem Mordfall auszusagen, in dem er als Hauptverdächtiger gilt. Doch er verweigert die Aussage.
Casey behauptet, nach seinem Unfall wieder voll einsatzfähig zu sein und verschweigt seinen Kollegen, wie es ihm wirklich geht. Otis und Katie verbringen einen Brettspiel-Abend miteinander und Chief Boden kümmert sich um eine Frau, die wütend über die Nachlässigkeit ihres Vermieters ist. Unterdessen erwischt Dawson bei einem Test an der Feuerwehrakademie eine Mitstreiterin beim Abschreiben.
Als ein betrunkener Autofahrer einen Stromtransformator rammt, muss die komplette Nachbarschaft ohne Elektizität auskommen - mitten im Winter. Da die Feuerwache 51 einen Generator besitzt, lädt Chief Boden die Betroffenen ein, die Nacht dort zu verbringen. Doch die Extremsituation ist nicht der einzige Grund, warum bei einigen Mitgliedern der Feuerwehr die Nerven blank liegen. Casey macht den anderen weiterhin vor, dass er keine Schäden von seinem lebensgefährlichen Unfall davongetragen hat und die Interessenten am Molly's streiten weiter um die Leitung der Bar.
Claire überzeugt Phil, den alten Kombi auszumustern - was bei allen alte Erinnerungen weckt. Mitch baut für Lisa ein Prinzessinnenschloss. Manny lädt zu Glorias Verdruss eine Freundin zum Lernen ein.