Nach Jones' Selbstmord herrscht angespannte Stimmung auf der Feuerwache. Dawson erhält ihren Abschiedsbrief, doch behält den Inhalt für sich. Während Casey auf der Suche nach einem Verlobungsring ist, stellt Severide Nachforschungen über Blooms Vergangenheit an. Unterdessen erhält Chief Boden erschütternde Neuigkeiten.
Während Dawson sich auf ihre Abschlussprüfung an der Feuerwehrakademie vorbereitet, wird das Team zu einem Mann gerufen, der in einem Häcksler feststeckt. Casey hält bei Antonio um Dawsons Hand an. Unterdessen muss sich Shay mit ihrer Ex-Freundin herumschlagen und Chief Boden unternimmt einen mutigen Schritt in seiner Beziehung. Außerdem bekommt das Team einen Neuzugang.
Eine Teenagerin klagt über Flüssigkeit in der Lunge. Während der Behandlung stellt sich heraus, dass sie seit dem Tod ihrer Eltern für sich alleine sorgen muss. Liegt hier die Ursache ihrer Krankheit?
Völlig verzweifelt, versucht ein Mann mit schweren chronischen Schmerzen sich das Leben zu nehmen. House schreitet ein und sieht verblüffende Parallelen zu seiner eigenen früheren Erkrankung.
Cuddy möchte mehr Zeit mit ihrem Baby verbringen. Dafür überträgt sie die Betreuung von House auf Cameron, dessen Geduld sogleich durch den zynischen Diagnostiker auf die Probe gestellt wird.
Voight und sein Team werden auf den Fall des vermissten Drogen-Ermittlers Rick Manning angesetzt. Dawson ermittelt undercover in einer Verbrecher-Gang.
Nach Jones' Selbstmord herrscht angespannte Stimmung auf der Feuerwache. Dawson erhält ihren Abschiedsbrief, doch behält den Inhalt für sich. Während Casey auf der Suche nach einem Verlobungsring ist, stellt Severide Nachforschungen über Blooms Vergangenheit an. Unterdessen erhält Chief Boden erschütternde Neuigkeiten.
Eine Explosion an der Startlinie eines Charity-Laufs, an dem auch Casey und Dawson teilnehmen, stürzt Chicago ins Chaos. Während Dawson unter den Trümmern begraben liegt, muss das Team alles geben, um noch mehr Opfer zu verhindern.
Teil 2 des Crossover-Events mit "Chicago Fire": Das Intelligence Unit-Team versucht die Bombenleger zu finden, obwohl andere Behörden involviert sind. Es beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit.
Während Dawson sich auf ihre Abschlussprüfung an der Feuerwehrakademie vorbereitet, wird das Team zu einem Mann gerufen, der in einem Häcksler feststeckt. Casey hält bei Antonio um Dawsons Hand an. Unterdessen muss sich Shay mit ihrer Ex-Freundin herumschlagen und Chief Boden unternimmt einen mutigen Schritt in seiner Beziehung. Außerdem bekommt das Team einen Neuzugang.
Brianna reist durch die Zeit ins Jahr 1769 nach Craigh Na Dun, um den Tod ihrer Eltern auf Fraser's Ridge zu verhindern.
Roger trifft auf der Suche nach Brianna in Wilmington ein. Jamie und Claire müssen Governor Tryon davon abhalten, Murtagh und die Regulatoren aus dem Hinterhalt anzugreifen.
Eine Patientin entpuppt sich als renommierte Krebsforscherin, die ihren Job fürs Glücklichsein aufgegeben hat. Der Fall stellt das Team vor die Frage, wie es um die eigene Zufriedenheit bestellt ist.
Ein Priester findet sich nach einer surrealen Vision auf der Intensivstation wieder. House übernimmt den Fall. Wenig später fühlt er Dreizehn und Foreman über ihre Beziehung auf den Zahn.
Ein Teenager bricht nach einem Basketballspiel zusammen. Erste Tests sorgen bei House und seinem Team für eine Überraschung: Ihr Patient besitzt sowohl männliche als auch weibliche Gene.
Brianna leidet stark unter der Vergewaltigung durch Bonnet. In Wilmington trifft sie Jamie und Claire wieder. Als Roger endlich North Carolina erreicht, erliegt Jamie einem folgenschweren Irrtum.
Die schwangere Brianna kämpft weiter mit den Nachwirkungen der Vergewaltigung. Jamie und Claire erfahren den Namen des wahren Täters und machen sie sich auf die Suche nach Roger.
McGarretts ehemaliger SEAL-Kumpel Billy wird bei einem Anschlag auf einen von ihm überwachten Mann getötet. Catherine, die mit Billy in dem Fall ermittelt hat, schließt sich dem Five-O-Team an.
Ein Mann, der sich wie ein Zombie verhält, stört an Halloween eine Filmvorführung und wird erschossen. Der Fall führt das Team zu einem Arzt, der bizarre Menschenexperimente veranstaltet.
Agent Hutchins stirbt bei einem Einsatz gegen einen Gangsterboss. War Hutchins selbst in krumme Geschäfte involviert? Doch dann wird klar, dass eine Kollegin Grund hatte, ihn aus dem Weg zu räumen.
Eine Personal-Krise führt zu Konflikten im Krankenhaus. Dr. Charles muss den Verlobten seiner Mutter behandeln. Doch er misstraut ihm: Sind seine Gefühle wirklich aufrichtig?
Die Geburt des Babys, das sie adoptieren wollen, konfrontiert Stella Kidd und Kelly Severide mit der Realität. Auf der Feuerwache wird die Effizienz der Crew überprüft.
Am Sterbebett ihres Mannes bricht Charlotte mit Atemnot zusammen. Der Fall stellt das Team um House vor ein Rätsel: Während sich ihr Zustand verschlechtert, geht es mit ihrem Gatten bergauf.
Da in Chicago eine Welthandelskonferenz stattfindet, arbeiten alle Mitglieder der Intelligence Unit verdeckt in Protestgruppen. Ruzek freundet sich mit einem Mitglied der Black Grid-Gruppe an.
Die Intelligence Unit wird zu einem Tatort gerufen. Lindsay und Jay treffen im Haus des Opfers seine Schwester und erfahren mehr über die Umstände, die zu dem Verbrechen geführt haben.
Nach einem Feuer in einem Internat zweifelt Severide an sich selbst. Während Casey Dawson bei ihrer Abschlussprüfung unterstützt, versucht Mills an Informationen über die Vergangenheit seines Vaters zu kommen. Derweilen geht Chief Bodens Plan nicht auf.
Wallace Boden und seine Kollegen vom "Firehouse-51"-Department haben die katastrophale Explosion bei einem Wohnungsbrand noch nicht verarbeitet und trauern um Shay. Unterdessen sucht Matthew Casey nach Kelly Severide, der spurlos verschwunden ist. Newhouse hat überraschende Neuigkeiten über Mills' Familie. Derweil treffen Herrmann und Otis eine wichtige Entscheidung über das "Molly's".
Lieutenant Severide ist ins "Firehouse 51"-Department zurückgekehrt. Doch allen ist bald klar, dass er noch längst nicht wieder der Alte ist. Er kann seine Trauer über Shays Tod nicht bewältigen. In der Zwischenzeit erfährt Mills mehr über die Familie seines Vaters. Herrmann trifft sich mit den potenziellen Investoren des "Molly's". Und Dawson kann es kaum erwarten, beim Austin Firehouse anzufangen. Da erhält sie einen überraschenden Vorschlag von Casey.
Nach einem Massen-Unfall auf dem Highway werden zahlreiche Patienten eingeliefert. Schnell werden die Blutkonserven knapp und die Ärzte müssen schwierige Entscheidungen treffen.
Dr. Reese muss für einen trauernden Witwer eine neue Aufgabe finden. April übt Druck auf Dr. Halstead aus, um einem Patienten noch nicht getestete Medikamente zu verabreichen.
Der Redakteur Nick leidet unter einer Blockade des Stirnlappens, die seinerseits zu unkontrollierten Beleidigungen und Wutausbrüchen führt. Kann ihm das Team um House weiterhelfen?
Das Team erreicht ein höchst kurioser Fall: Die junge Morgan behauptet, eine Katze hätte ihren eigenen Tod vorhergesagt. House beißt an und möchte wissen, ob an der Geschichte etwas dran ist.
Fahrradfahrer Lee wacht nach einem Unfall im Krankenhaus auf. Er ist bei Bewusstsein, kann sich jedoch nicht mitteilen. Nachdem sein Arzt ihn für hirntot erklärt, ist House seine letzte Hoffnung.