Fahrradfahrer Lee wacht nach einem Unfall im Krankenhaus auf. Er ist bei Bewusstsein, kann sich jedoch nicht mitteilen. Nachdem sein Arzt ihn für hirntot erklärt, ist House seine letzte Hoffnung.
Am Sterbebett ihres Mannes bricht Charlotte mit Atemnot zusammen. Der Fall stellt das Team um House vor ein Rätsel: Während sich ihr Zustand verschlechtert, geht es mit ihrem Gatten bergauf.
Für diesen Fall verschiebt Cameron sogar ihren Urlaub: Ein Umweltaktivist bricht bei einer Demonstration mit rätselhaften Symptomen zusammen. House hegt derweil Zweifel an Wilsons Diät.
Das Team vermutet, dass das Oberhaupt einer örtlichen Moschee hinter einem Bombenanschlag steckt. Es kommt zu einem zweiten Bombenanschlag.
Als das CPD versucht, einen Drogenboss zur Strecke zu bringen, steht Atwater (LaRoyce Hawkins) vor einer schwierigen Entscheidung.
Die Mitglieder der Feuerwache 51 sind bestürzt, als sie erfahren, dass ihr Zuständigkeitsbereich verändert wurde, wodurch es nun Überschneidungen mit einer anderen Wache gibt. Schon bald ergeben sich Probleme aus dieser Änderung. Casey (Jesse Spencer) und Gallo (Alberto Rosende) sind auf der Suche nach einem fehlenden Teil der Ausrüstung. Brett (Kara Killmer) und Foster (Annie Ilonzeh) haben unterdessen eine Unstimmigkeit, und Mouch (Christian Stolte) versucht, den Empfänger eines mysteriösen Briefes zu finden, den er entdeckt hat.
Ein Ungezieferproblem zwingt die Feuerwache 51, sich vorübergehend die Unterkunft mit der Wache 20 zu teilen. Während sich alle unter demselben Dach befinden, gerät Casey (Jesse Spencer) mit Captain Delaney aneinander, während Foster (Annie Ilonzeh), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Brett (Kara Killmer) befürchten, dass Capt. Leone (Mo Sketch) es auf sie abgesehen hat. Unterdessen denkt Boden (Eamonn Walker) über eine verfahrenstechnische Änderung nach.
Eine Reihe von Fehlalarmen an einer Privatschule schränkt die Fähigkeit der Feuerwache ein, auf echte Notrufe zu reagieren. Kidd (Miranda Rae Mayo) bittet ihre Kollegen um Ideen, wie man Severide (Taylor Kinney) an seinem Geburtstag überraschen könnte. Cruz (Joe Minoso) und Brett (Kara Killmer) vermieten ihr leerstehendes Zimmer, doch ihr neuer Mieter ist nicht das, was sie sich vorgestellt hatten.
Dr. Choi verschafft einem alten Kollegen aus Navy-Zeiten einen Job bei sich in der Notaufnahme. Dr. Charles steht vor der letzten Anhörung im Sorgerechtsstreit um seine Tochter.
Maggie greift ein, als eine bedürftige Mutter Hilfe braucht. Unterdessen fällt Dr. Archer immer wieder mit Provokationen gegenüber Kollegen auf.
Nachdem seine Halluzinationen Überhand nehmen, entschließt sich House zu einer Entgiftungskur. In der Klinik angekommen, gerät er umgehend mit seinem Psychiater, Dr. Darryl Nolan, aneinander.
Nolan möchte House nur helfen, seine Zulassung zurückzuerlangen, wenn er einer weitergehenden Behandlung zustimmt. Das passt dem Diagnostiker überhaupt nicht und er greift zu unlauteren Methoden.
Nolan überredet House dazu, seine Position am Krankenhaus aufzugeben. Das passt dem Team ganz und gar nicht, denn ohne die Hilfe ihres Mentors scheint ihr neuester Fall aussichtslos.
Die Einlieferung des afrikanischen Politikers Dibala spaltet das Team: Hat auch ein brutaler Diktator medizinische Hilfe verdient? Wilson versucht indes einen Nachbarschaftsstreit beizulegen.
Millionär Roy Randall bringt seinen erkrankten Sohn zu Dr. House. Das Team stellt eine schockierende Diagnose: Seine Krankheit ist unheilbar und führt zum Tod. Doch Randall glaubt nicht daran.
Danny und McGarrett wollen eine geplante Waffenübergabe sprengen. Stattdessen explodiert in dem Gebäude eine Bombe. Nun müssen sich die beiden aus den Trümmern in die Freiheit kämpfen.
Im Haus eines älteren Paares finden sich ein erschossener Poolreiniger und jede Menge Chemikalien. Einiges deutet darauf hin, dass hier ein islamistischer Terrorist eine Bombe präparierte.
Der Sohn von Catherines altem Freund Amir wurde von Taliban entführt. Mit McGarrett reist sie nach Afghanistan. Der Rest des Teams geht einem Mord in Zusammenhang mit einem Organdiebstahl nach.
Ein Cyberkrimineller entführt Grovers Tochter und erpresst ihn: Grover soll ihm helfen, 100 Millionen Dollar zu klauen. Unterdessen bricht Wo Fat aus dem Gefängnis in Colorado aus.
Bei Drohnenattacken kommen sieben Zivilisten um. Zunächst scheint es sich um Vergeltung für US-Drohnenangriffe in Nahost zu handeln. Bis die CIA mit einem Tipp auf eine andere Spur führt.
Entführer kidnappen die Tochter eines Navy-Seals - versehentlich. Denn sie hatten es eigentlich auf eine Unternehmertochter abgesehen, deren Vater einen tödlichen Skandal zu verantworten hatte.
Drei Surferinnen überfallen einen Touristenbus. Dabei kommt es zu einem Mord. Jerry bleibt einem Geldfälscher auf den Fersen. Und Danny fahndet nach dem verschwundenen Geld seines Bruders.
Kurz bevor McGarretts Team einen Auftragskiller festnehmen wollte, wird dieser von einem Scharfschützen erschossen. Danny findet das Geld seines Bruders, doch es fehlen über 5 Millionen Dollar.
Am Grab seines Vaters lernt McGarrett eine Frau kennen, deren Vater ermordet wurde. In dem Fall ermittelte damals McGarrett Senior - ohne Erfolg. Gelingt seinem Sohn jetzt die Aufklärung?
Bei dem Versuch, sich heraus zu manövrieren und jemanden zu retten, bringt Antonio das gesamte Team in Gefahr.
Wegen einer Reihe von Opioid-Überdosen bei Teenagern arbeitet Severide (Taylor Kinney) mit Sean Roman (Brian Geraghty) zusammen, doch er vermutet schon bald, dass mehr an der Geschichte dran ist, als sein alter Freund ihm erzählt. Casey (Jesse Spencer) versucht, für Brett (Kara Killmer) da zu sein, als sie in Erwägung zieht, das Angebot ihrer leiblichen Mutter anzunehmen, sie endlich kennenzulernen.
Zweiter Teil des Crossovers mit "Chicago Fire": Das Team fahndet nach einem Dealer, der offenbar mit Sean Romans vermisster Schwester Sarah in Verbindung steht.
Die überraschende Ankunft eines neuen Feuerwehrtrucks bringt den Mitgliedern der Wache 51 sowohl Freude als auch Chaos. Boden (Eamonn Walker) und Severide (Taylor Kinney) werden gebeten, zum Wohle der Allgemeinheit Frieden mit einem alten Gegenspieler zu schließen. Brett (Kara Killmer) erhält eine Nachricht bezüglich ihrer Familie, während Foster (Annie Ilonzeh) eine Party mit Freunden plant.
Eine Reihe mysteriöser Gaslecks macht die Mitglieder der Wache 51 ratlos und zerrt an ihren Nerven. Brett (Kara Killmer) ist gefühlsmäßig hin- und hergerissen, als ihre leibliche Mutter immer größere Anstrengungen unternimmt, sie aufzuspüren. Unterdessen missversteht Severide (Taylor Kinney) seine Rolle als Cruz' (Joe Minoso) Trauzeuge, und Mouch (Christian Stolte) nimmt sich zu viel vor.
Bei der Behandlung eines Patienten bemerkt Dr. Marcel, dass sie beide viel gemeinsam haben. Dr. Halstead und Dr. Choi streiten über die Therapie für eine Patientin mit Herzrhythmusstörungen.
Dr. Choi behandelt einen Tennisspieler, der befürchtet, seine Karriere als Sportler aufgeben zu müssen. Goodwins neue Protokolle sorgen für Aufregung.
Der junge Seth ist trotz seiner Taubheit begeisterter Ringer. Während eines Matches bildet er sich ein, Explosionen zu hören. House übernimmt und gerät mit der Mutter des 14-Jährigen aneinander.
Die Lungen einer Tänzerin kollabieren während ihres Auftritts. Erste ärztliche Maßnahmen verschlimmern ihren Zustand nur. Gelingt es House und seinem Team, das Leben der Frau noch zu retten?