Ein Priester findet sich nach einer surrealen Vision auf der Intensivstation wieder. House übernimmt den Fall. Wenig später fühlt er Dreizehn und Foreman über ihre Beziehung auf den Zahn.
Ein Teenager bricht nach einem Basketballspiel zusammen. Erste Tests sorgen bei House und seinem Team für eine Überraschung: Ihr Patient besitzt sowohl männliche als auch weibliche Gene.
Der Redakteur Nick leidet unter einer Blockade des Stirnlappens, die seinerseits zu unkontrollierten Beleidigungen und Wutausbrüchen führt. Kann ihm das Team um House weiterhelfen?
Undercover in einem Club entdeckt Ruzek, dass sein Vater (Gaststar Jack Coleman) für einen mutmaßlichen Drogendealer arbeiten könnte.
Die Frau eines Stadtrats wird zu Tode geprügelt und Voight steht unter Druck, den Fall abzuschließen.
Die Wache 51 bekommt es während eines Brandeinsatzes mit einer Geiselnahme zu tun. Beim selben Einsatz gerät Hermann (David Eigenberg) in einen Konflikt mit einem Polizisten. Daraufhin bekommt er eine Anzeige wegen tätlichen Angriffs und fürchtet, sein Kommando zu verlieren. Unterdessen wehrt sich Severide (Taylor Kinney) gegen seine Versetzung zur Brandermittlung und findet heraus, dass diese von Commissioner Grissom (Gary Cole) veranlasst wurde. Cruz (Joe Minoso) ist entsetzt, als er sieht, dass jemand das von ihm erfundene Werkzeug kopiert hat und es bei einer Feuerwehr-Messe anbietet.
Severide (Taylor Kinney) beginnt seinen Einsatz im Büro für Brandursachenermittlung und macht sich gleich unbeliebt, als er entgegen der Anordnungen einen alten Fall wieder aufnimmt. Als die Ursache für einen Wohnungsbrand Herrmann (David Eigenberg) persönlich sehr nahegeht, macht er es sich zur Aufgabe, der Sache auf den Grund zu gehen. Derweil läuft Kidd (Miranda Rae Mayo) Gefahr, sich zu übernehmen.
Ein unerwarteter Besuch wirft Casey (Jesse Spencer) aus der Bahn. Severide (Taylor Kinney) gibt sich Mühe, um einen zu Unrecht wegen Brandstiftung Verurteilten zu entlasten. Kidd (Miranda Rae Mayo) zahlt einen hohen Preis dafür, dass sie sich zu viel zugemutet hat. Derweil macht es sich Cruz (Joe Minoso) zur Aufgabe, eines von Otis alten Spielzeugen zu reparieren.
Dr. Choi hilft einem Patienten mit chronischen Schmerzen. Dr. Halstead zieht einen neuen Weg in Betracht. Währenddessen erleben Dr. Charles und Anna eine beängstigende Situation.
Dr. Halstead gerät in Schwierigkeiten, weil eine Patientin aus seiner Versuchsreihe erkrankt ist. Dr. Manning kümmert sich um einen Patienten mit Lungenentzündung.
Am Sterbebett ihres Mannes bricht Charlotte mit Atemnot zusammen. Der Fall stellt das Team um House vor ein Rätsel: Während sich ihr Zustand verschlechtert, geht es mit ihrem Gatten bergauf.
Für diesen Fall verschiebt Cameron sogar ihren Urlaub: Ein Umweltaktivist bricht bei einer Demonstration mit rätselhaften Symptomen zusammen. House hegt derweil Zweifel an Wilsons Diät.
Der junge Seth ist trotz seiner Taubheit begeisterter Ringer. Während eines Matches bildet er sich ein, Explosionen zu hören. House übernimmt und gerät mit der Mutter des 14-Jährigen aneinander.
Die Lungen einer Tänzerin kollabieren während ihres Auftritts. Erste ärztliche Maßnahmen verschlimmern ihren Zustand nur. Gelingt es House und seinem Team, das Leben der Frau noch zu retten?
Ein Fall ganz nach dem Geschmack von House: Die Gehirnhälften von Patient Scott konkurrieren miteinander. Das führt bei ihm zu einer Persönlichkeitsstörung und unkontrollierten Handlungen.
Bei einer Gedenkfeier versucht der US-Japaner David den Pearl-Harbor-Veteranen Ezra zu töten. Ezra soll Davids Vater auf dem Gewissen haben. McGarrett forscht nach, was vor 70 Jahren passierte.
Als auf einem Schrottplatz die Leiche des Einbrechers Victor Dobbs gefunden wird, ist es für das Team vorbei mit der Weihnachtsstimmung. Rebecca vom FBI vermutet einen Serienkiller als Täter.
In der Nähe einer Bar wird die Leiche eines Gangmitglieds gefunden. Zudem ist ein Barmann spurlos verschwunden. Danny lernt unterdessen die geheimnisvolle New Yorkerin Amber kennen.
Interne Ermittlungen wühlen tief in Chins Vergangenheit. Hat er vor 15 Jahren den Mord an seinem Vater vertuscht? Der mutmaßliche Mörder war der Bruder von Chins verstorbener Frau.
Danny hat Stress mit seiner Tochter, die einen Mitschüler krankenhausreif geprügelt hat. Unterdessen bricht ein verurteilter Mörder aus dem Knast aus und nimmt McGarrett und Danny als Geisel.
Hinter einer Trockenbauwand wird die mumifizierte Leiche eines Immobilienmaklers gefunden. Zunächst scheint eine Ex-Kollegin verdächtig. Doch dann verschwindet die Tatwaffe aus der Asservatenkammer.
Auf einem Boot findet das Team drei Leichen - und einen Teil eines abgestürzten chinesischen Spionage-Satelliten. Über den scheint der Verschwörungstheoretiker Jerry bestens informiert zu sein.
Der alleinerziehende Lehrer Russell Donovan liegt tot in seiner Wohnung. Seine 16-jährige Tochter wurde offenbar entführt. Das Team findet heraus, dass Russell sie häufig misshandelt haben soll.
Beim Klassentreffen von Chin und Jerry kommt es zu einem Todesfall: Die reiche Erbin Laura stürzt im Treppenhaus in den Tod. Zuvor hatte sie 200.000 Dollar abgehoben, die jetzt verschwunden sind.
Das Team vermutet, dass das Oberhaupt einer örtlichen Moschee hinter einem Bombenanschlag steckt. Es kommt zu einem zweiten Bombenanschlag.
Als das CPD versucht, einen Drogenboss zur Strecke zu bringen, steht Atwater (LaRoyce Hawkins) vor einer schwierigen Entscheidung.
Die Mitglieder der Feuerwache 51 sind bestürzt, als sie erfahren, dass ihr Zuständigkeitsbereich verändert wurde, wodurch es nun Überschneidungen mit einer anderen Wache gibt. Schon bald ergeben sich Probleme aus dieser Änderung. Casey (Jesse Spencer) und Gallo (Alberto Rosende) sind auf der Suche nach einem fehlenden Teil der Ausrüstung. Brett (Kara Killmer) und Foster (Annie Ilonzeh) haben unterdessen eine Unstimmigkeit, und Mouch (Christian Stolte) versucht, den Empfänger eines mysteriösen Briefes zu finden, den er entdeckt hat.
Ein Ungezieferproblem zwingt die Feuerwache 51, sich vorübergehend die Unterkunft mit der Wache 20 zu teilen. Während sich alle unter demselben Dach befinden, gerät Casey (Jesse Spencer) mit Captain Delaney aneinander, während Foster (Annie Ilonzeh), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Brett (Kara Killmer) befürchten, dass Capt. Leone (Mo Sketch) es auf sie abgesehen hat. Unterdessen denkt Boden (Eamonn Walker) über eine verfahrenstechnische Änderung nach.
Eine Reihe von Fehlalarmen an einer Privatschule schränkt die Fähigkeit der Feuerwache ein, auf echte Notrufe zu reagieren. Kidd (Miranda Rae Mayo) bittet ihre Kollegen um Ideen, wie man Severide (Taylor Kinney) an seinem Geburtstag überraschen könnte. Cruz (Joe Minoso) und Brett (Kara Killmer) vermieten ihr leerstehendes Zimmer, doch ihr neuer Mieter ist nicht das, was sie sich vorgestellt hatten.
Dr. Choi verschafft einem alten Kollegen aus Navy-Zeiten einen Job bei sich in der Notaufnahme. Dr. Charles steht vor der letzten Anhörung im Sorgerechtsstreit um seine Tochter.
Maggie greift ein, als eine bedürftige Mutter Hilfe braucht. Unterdessen fällt Dr. Archer immer wieder mit Provokationen gegenüber Kollegen auf.
Das Team erreicht ein höchst kurioser Fall: Die junge Morgan behauptet, eine Katze hätte ihren eigenen Tod vorhergesagt. House beißt an und möchte wissen, ob an der Geschichte etwas dran ist.
Fahrradfahrer Lee wacht nach einem Unfall im Krankenhaus auf. Er ist bei Bewusstsein, kann sich jedoch nicht mitteilen. Nachdem sein Arzt ihn für hirntot erklärt, ist House seine letzte Hoffnung.