Dr. Charles und April kümmern sich um einen rätselhaften Patienten in der Notaufnahme. Währenddessen muss Dr. Halstead eine Entscheidung über Leben und Tod treffen.
Dr. Marcel und Dr. Manning geben alles, um einer kranken Frau zu helfen. Dr. Choi gerät mit einem Patienten aneinander, der sich selbst absolute Perfektion abverlangt.
Dr. Halsteads Versuchsreihe verläuft erfolgreich. Eine Nachricht verändert das Leben von Dr. Charles Tochter Anna. Noah gerät in eine Situation, in der nicht mal April helfen kann.
Die Politik kommt in die Quere, als das Team versucht, die Tochter eines Polizeikritikers zu retten, die entführt wurde.
Eine Patrouille geht schief. Burgess steht vor der schwierigen Wahl, ob sie Voights Rat oder dem eines potenziellen neuen Verbündeten folgt.
Nachdem es mehrere schwere Unfälle gab, in die Abschleppwagen involviert waren, vermutet Severide (Taylor Kinney), dass es sich nicht um Zufall handelt. Hermann (David Eigenberg) hält seinem Sohn eine Strafpredigt, nachdem der ihn nach einem Unfall bei einer Pool-Party zur Hilfe gerufen hat. Unterdessen fährt Kidd (Miranda Rae Mayo) zu einer Konferenz für Führungskräfte, wo sie jedoch kühl empfangen wird. Als sie von Cruz' (Joe Minoso) Trennung hört, versucht Brett (Kara Killmer), Chloe (Kristen Gutoskie) zu überreden, Cruz noch eine Chance zu geben.
Nachdem Gallo (Alberto Rosende) bei einem Brandeinsatz einen direkten Befehl missachtet hat, hält Casey (Jesse Spencer) ihm eine Standpauke und überdenkt Gallos Zukunft bei der Wache 51. Eine ältere Frau erliegt ihren Verletzungen, die sie bei diesem Brand davongetragen hat. Severide (Taylor Kinney) und Cruz (Joe Minoso) haben die Vermutung, dass sie es mit Brandstiftung zu tun haben. Brett (Kara Killmer), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Foster (Annie Ilonzeh) richten in der Wache eine Frauen-Lounge ein.
Während einer Parkplatz-Party anlässlich des Spiels der Chicago Bears müssen Casey (Jesse Spencer) und andere Rettungskräfte einem Mann helfen, der eine durch fleischfressende Bakterien infizierte Wunde am Bein hat. Schon bald gibt es vier weitere Patienten mit ähnlichen Symptomen - es scheint sich um eine Epidemie zu handeln. Später werden Einsatzkräfte der Wache 51 zu einem Einsatz an einem Institut der Universität gerufen, das sich mit biologischer Forschung beschäftigt. Das Team kommt zu dem Schluss, dass hier ein Fall von Brandstiftung vorliegt.
Ein Apartmentkomplex wird unter Quarantäne gestellt, weil sich ein tödliches Virus zur Epidemie entwickelt. Die Polizei untersucht Informationen, die auf Bioterrorismus hinweisen.
Eine Serie von Terroranschlägen mit Biowaffen erschüttert Chicago. Das Police Department hat einen Verdächtigen im Visier und beginnt mit einer großangelegten Fahndung.
Ein Priester findet sich nach einer surrealen Vision auf der Intensivstation wieder. House übernimmt den Fall. Wenig später fühlt er Dreizehn und Foreman über ihre Beziehung auf den Zahn.
Ein Teenager bricht nach einem Basketballspiel zusammen. Erste Tests sorgen bei House und seinem Team für eine Überraschung: Ihr Patient besitzt sowohl männliche als auch weibliche Gene.
Der Redakteur Nick leidet unter einer Blockade des Stirnlappens, die seinerseits zu unkontrollierten Beleidigungen und Wutausbrüchen führt. Kann ihm das Team um House weiterhelfen?
Das Team erreicht ein höchst kurioser Fall: Die junge Morgan behauptet, eine Katze hätte ihren eigenen Tod vorhergesagt. House beißt an und möchte wissen, ob an der Geschichte etwas dran ist.
Fahrradfahrer Lee wacht nach einem Unfall im Krankenhaus auf. Er ist bei Bewusstsein, kann sich jedoch nicht mitteilen. Nachdem sein Arzt ihn für hirntot erklärt, ist House seine letzte Hoffnung.
Bei einer großen Hochzeitsfeier wird ein Mann getötet, der sich auf das Fest geschlichen hatte. Wie sich herausstellt, handelt es sich um den Bruder der Braut. Die Geschwister verband ein Geheimnis.
McGarretts ehemaliger SEAL-Kumpel Billy wird bei einem Anschlag auf einen von ihm überwachten Mann getötet. Catherine, die mit Billy in dem Fall ermittelt hat, schließt sich dem Five-O-Team an.
Ein Mann, der sich wie ein Zombie verhält, stört an Halloween eine Filmvorführung und wird erschossen. Der Fall führt das Team zu einem Arzt, der bizarre Menschenexperimente veranstaltet.
Agent Hutchins stirbt bei einem Einsatz gegen einen Gangsterboss. War Hutchins selbst in krumme Geschäfte involviert? Doch dann wird klar, dass eine Kollegin Grund hatte, ihn aus dem Weg zu räumen.
Grover und Steve wollen einen säumigen Parksünder verhaften, doch Gangster kidnappen den Mann vor ihrer Nase. Es stellt sich heraus, dass der Entführte ein Hacker ist, der Terroristenkontakte pflegt.
Ein Agent, der eine Unterkunft für den Präsidenten vorab checken sollte, wird tot aus dem Meer gefischt. Schnell fällt der Verdacht auf den Nachbarn Keith Nolan, der tatsächlich ein Geheimnis hütet.
Nach einer Gasexplosion ist ein Regierungsgebäude von einem Feuer bedroht. Vor Ort übernehmen Violet Mikami, Lizzy Novak und Dr. John Frost als Ersthelfer die Triagearbeiten.
Nach dem Einsturz eines U-Bahn-Tunnels behandeln Adam Ruzek und Stella Kidd verletzte Fahrgäste. Dr. Dean Archer und Dr. John Frost führen eine lebensrettende Amputation durch.
Mattys Ehemann Edwin macht sich Sorgen: Je länger sie bei der Kanzlei "Jacobson Moore" arbeitet, desto mehr setzt sie sich der Gefahr aus, erwischt zu werden.
Matty und Sarah geben sich in einer Senioreneinrichtung als Großmutter und Enkelin aus. Sie wollen Informationen zu einem Fall sammeln, doch die Bewohner sind misstrauisch.
Undercover in einem Club entdeckt Ruzek, dass sein Vater (Gaststar Jack Coleman) für einen mutmaßlichen Drogendealer arbeiten könnte.
Die Frau eines Stadtrats wird zu Tode geprügelt und Voight steht unter Druck, den Fall abzuschließen.
Die Wache 51 bekommt es während eines Brandeinsatzes mit einer Geiselnahme zu tun. Beim selben Einsatz gerät Hermann (David Eigenberg) in einen Konflikt mit einem Polizisten. Daraufhin bekommt er eine Anzeige wegen tätlichen Angriffs und fürchtet, sein Kommando zu verlieren. Unterdessen wehrt sich Severide (Taylor Kinney) gegen seine Versetzung zur Brandermittlung und findet heraus, dass diese von Commissioner Grissom (Gary Cole) veranlasst wurde. Cruz (Joe Minoso) ist entsetzt, als er sieht, dass jemand das von ihm erfundene Werkzeug kopiert hat und es bei einer Feuerwehr-Messe anbietet.
Severide (Taylor Kinney) beginnt seinen Einsatz im Büro für Brandursachenermittlung und macht sich gleich unbeliebt, als er entgegen der Anordnungen einen alten Fall wieder aufnimmt. Als die Ursache für einen Wohnungsbrand Herrmann (David Eigenberg) persönlich sehr nahegeht, macht er es sich zur Aufgabe, der Sache auf den Grund zu gehen. Derweil läuft Kidd (Miranda Rae Mayo) Gefahr, sich zu übernehmen.
Ein unerwarteter Besuch wirft Casey (Jesse Spencer) aus der Bahn. Severide (Taylor Kinney) gibt sich Mühe, um einen zu Unrecht wegen Brandstiftung Verurteilten zu entlasten. Kidd (Miranda Rae Mayo) zahlt einen hohen Preis dafür, dass sie sich zu viel zugemutet hat. Derweil macht es sich Cruz (Joe Minoso) zur Aufgabe, eines von Otis alten Spielzeugen zu reparieren.
Dr. Choi hilft einem Patienten mit chronischen Schmerzen. Dr. Halstead zieht einen neuen Weg in Betracht. Währenddessen erleben Dr. Charles und Anna eine beängstigende Situation.
Dr. Halstead gerät in Schwierigkeiten, weil eine Patientin aus seiner Versuchsreihe erkrankt ist. Dr. Manning kümmert sich um einen Patienten mit Lungenentzündung.
Ein Priester findet sich nach einer surrealen Vision auf der Intensivstation wieder. House übernimmt den Fall. Wenig später fühlt er Dreizehn und Foreman über ihre Beziehung auf den Zahn.