Dr. Marcel wird von zwei Detektiven aus New Orleans zu seiner Vergangenheit befragt. Dr. Choi begibt sich in Lebensgefahr, um ein Kind zu retten.
Die Mitarbeiter des Chicago Med müssen sich an eine neue Situation gewöhnen: das "new normal" der Corona-Pandemie. Dr. Choi, Dr. Lanik und April kämpfen an vorderster Front.
Severide und Kidd untersuchen weiterhin Bennys ehemaligen Brandstifter-Fall. Brett erreichen unerwartete Nachrichten, die sie über eine schwerwiegende Entscheidung nachdenken lässt. Und als ob nicht schon genug Probleme anstehen, bricht auf einmal die Hölle los.
Bei einem Brand in einer Matratzen-Fabrik bricht das Chaos aus, ein Boiler explodiert, und Otis (Yuri Sardarov) wird schwer verletzt. Drei Monate später zieht Brett (Kara Killmer) nach ihrer Verlobung mit dem Kaplan (Teddy Sears) zurück nach Fowlerton. Foster (Annie Ilonzeh) muss sich nach Bretts Weggang mit einem neuen Rekruten arrangieren, und Boden (Eamonn Walker) erfährt, dass das Fire Department wegen des Feuers in der Fabrik eine Untersuchung durchführen will und Casey (Jesse Spencer) die Schuld für den Verlauf des Einsatzes gibt.
Casey (Jesse Spencer) und Severide (Taylor Kinney) geraten nach Otis' Tod mit Boden (Eamonn Walker) wegen eines neuen Rekruten aneinander, der den Ruf hat, ein risikobereiter Draufgänger zu sein. Unterdessen denkt Brett (Kara Killmer) darüber nach, zurück nach Chicago zu ziehen. Hermann (David Eigenberg) muss einen neuen Investor für das "Molly's" finden, um die Bar zu retten. Foster (Annie Ilonzeh) versucht, eine Bindung zu ihrem neuen Partner aufzubauen.
Brett (Kara Killmer) kehrt zur Wache 51 zurück und muss sofort mit Foster (Annie Ilonzeh) zu einem Einsatz in einer Jugendstrafanstalt. Brett vermutet, dass grobes Fehlverhalten eines Vollzugsbeamten gegenüber einem jugendlichen Insassen vorliegt. Unterdessen bekommt Boden (Eamonn Walker) Informationen über die Vergangenheit des neuen Rekruten Gallo (Alberto Rosende) und bittet Kidd (Miranda Rae Mayo), an einem Führungsseminar teilzunehmen. Außerdem muss sich die ganze Belegschaft der Wache 51 an das neue High-Tech-Alarmsystem gewöhnen.
Nachdem es mehrere schwere Unfälle gab, in die Abschleppwagen involviert waren, vermutet Severide (Taylor Kinney), dass es sich nicht um Zufall handelt. Hermann (David Eigenberg) hält seinem Sohn eine Strafpredigt, nachdem der ihn nach einem Unfall bei einer Pool-Party zur Hilfe gerufen hat. Unterdessen fährt Kidd (Miranda Rae Mayo) zu einer Konferenz für Führungskräfte, wo sie jedoch kühl empfangen wird. Als sie von Cruz' (Joe Minoso) Trennung hört, versucht Brett (Kara Killmer), Chloe (Kristen Gutoskie) zu überreden, Cruz noch eine Chance zu geben.
Nachdem Gallo (Alberto Rosende) bei einem Brandeinsatz einen direkten Befehl missachtet hat, hält Casey (Jesse Spencer) ihm eine Standpauke und überdenkt Gallos Zukunft bei der Wache 51. Eine ältere Frau erliegt ihren Verletzungen, die sie bei diesem Brand davongetragen hat. Severide (Taylor Kinney) und Cruz (Joe Minoso) haben die Vermutung, dass sie es mit Brandstiftung zu tun haben. Brett (Kara Killmer), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Foster (Annie Ilonzeh) richten in der Wache eine Frauen-Lounge ein.
Während einer Parkplatz-Party anlässlich des Spiels der Chicago Bears müssen Casey (Jesse Spencer) und andere Rettungskräfte einem Mann helfen, der eine durch fleischfressende Bakterien infizierte Wunde am Bein hat. Schon bald gibt es vier weitere Patienten mit ähnlichen Symptomen - es scheint sich um eine Epidemie zu handeln. Später werden Einsatzkräfte der Wache 51 zu einem Einsatz an einem Institut der Universität gerufen, das sich mit biologischer Forschung beschäftigt. Das Team kommt zu dem Schluss, dass hier ein Fall von Brandstiftung vorliegt.
Ein Apartmentkomplex wird unter Quarantäne gestellt, weil sich ein tödliches Virus zur Epidemie entwickelt. Die Polizei untersucht Informationen, die auf Bioterrorismus hinweisen.
Eine Serie von Terroranschlägen mit Biowaffen erschüttert Chicago. Das Police Department hat einen Verdächtigen im Visier und beginnt mit einer großangelegten Fahndung.
Vor den Augen seiner Tochter wird Danny verhaftet - wegen Mordes an Marco Reyes. Chin wird indes wegen angeblicher Bestechlichkeit festgenommen. Mit einem Schlag droht das Five-0-Team zu zerfallen.
In Odells Barbershop gerät McGarrett in eine lebensgefährliche Situation: Armenische Killer belagern den Laden, in den sich der verfolgte Eran geflüchtet hat. Odell versucht, mit Eran zu fliehen.
Um seinen 20. Hochzeitstag zu feiern, kommt Clay mit seiner Frau Diane nach Hawaii. Doch bei einer Wanderung in den Bergen stürzt Diane in den Tod. Das behauptet zumindest Clay.
Bei einem Wettbewerb für Elvis-Imitatoren bricht ein Teilnehmer tot auf der Bühne zusammen. Zunächst sieht alles nach einer Überdosis aus. Doch Five-0 vermutet Mord.
Drei Freunde wachen mit einem schrecklichen Kater auf - und einer toten Frau in der Badewanne. Beim Versuch, die Leiche loszuwerden, schnappt sie die Polizei. Was ist in der letzten Nacht passiert?
Kono will die Inseln Hawaiis mit einem Kanu umrunden - bis plötzlich ein Sturm aufzieht. Unterdessen beschäftigt eine Überfallserie auf Apotheken das Five-0-Team.
Die Polizei jagt den Mörder Andrew Pelham, dem auch diverse Kopfgeldjäger auf den Fersen sind. Währenddessen wird Danny von seiner Ex-Frau kontaktiert: Ihr Sohn ist krank.
Die Hochzeit von Kono und Adam steht kurz bevor. Doch das Team ist mit der Suche nach einer tickenden Atombombe beschäftigt. Um die Insel zu retten, müssen sie sie im Meer versenken.
Eine Mordermittlung führt das Five-0-Team auf die Spur eines verschollenen Piratenschatzes. Unterdessen werden Kono und Adam in den Flitterwochen gefangengenommen und erpresst.
Ein Bombenräumkommando wird Opfer einer gezielten Explosion. Der Täter droht mit weiteren Attacken und fordert die Freilassung eines Brandstifters. Kono und Adam werden beschatten.
Jamie versteckt in einer abgelegenen Höhle fern der Zivilisation. Claire will ihre Beziehung zu Frank stärken und belegt einen Kurs an der Harvard, um sich von ihren Gedanken an Jamie abzulenken.
Jamie sitzt im Gefängnis und trifft dort seinen alten Feind wieder. Claires und Franks Ehe steht nach vielen gescheiterten Versuchen der gegenseitigen Annäherung kurz vor ihrem Ende.
Jamie arbeitet als Stallbursche auf dem Anwesen von Lord Dunsany. Die Tochter des Lords erpresst ihn, mit ihr ins Bett zu gehen. Claire verliert langsam die Hoffnung, Jamie wiederzufinden.
Olinsky wurde im Gefängnis niedergestochen, seine Kollegen sind erschüttert. Zur raschen Aufklärung des Falls lässt Voight im Gefängnis ein Büro einrichten.
Schlechtes Heroin sorgt für einige Drogentote. Gerade jetzt ist das Team mit dem suspendierten Sergeant Hank Voight einer zu wenig.
Die Politik kommt in die Quere, als das Team versucht, die Tochter eines Polizeikritikers zu retten, die entführt wurde.
Eine Patrouille geht schief. Burgess steht vor der schwierigen Wahl, ob sie Voights Rat oder dem eines potenziellen neuen Verbündeten folgt.
Goodwin kündigt einen neuen Chef der Notaufnahme an. Die Wahl des neuen Kollegen macht nicht jeden glücklich. Dr. Manning bezieht Stellung für einen Patienten und muss die Folgen tragen.
Dr. Charles und April kümmern sich um einen rätselhaften Patienten in der Notaufnahme. Währenddessen muss Dr. Halstead eine Entscheidung über Leben und Tod treffen.
Dr. Marcel und Dr. Manning geben alles, um einer kranken Frau zu helfen. Dr. Choi gerät mit einem Patienten aneinander, der sich selbst absolute Perfektion abverlangt.
Dr. Halsteads Versuchsreihe verläuft erfolgreich. Eine Nachricht verändert das Leben von Dr. Charles Tochter Anna. Noah gerät in eine Situation, in der nicht mal April helfen kann.
Claire schmeißt eine Party zu Jays und Glorias 10. Hochzeitstag. Phil plant dabei einen Zaubertrick, bei dem Gloria im Hochzeitskleid erscheinen soll. Doch Gloria hat etwas an Gewicht zugelegt.