Ein Staatsanwalt, glaubt im Gerichtssaal einen Herzanfall zu erleiden. Das Team stempelt den Vorfall als Panikattacke ab, bis sie das Haus des Patienten durchsuchen und ein Waffenversteck vorfinden.
Ein Alzheimer-Patient am Princeton Plainsboro reagiert auf sein Medikament mit Erbrechen und gesteigerter Aggressivität. Das Team zeigt sich von der Reaktion überrascht und nimmt sich des Falls an.
Nachdem sie von zu Hause weggerannt ist, landet die minderjährige Callie am Princeton Plainsboro. Ihre Behandlung erfordert allerdings eine OP und dafür benötigt House die Einwilligung ihrer Eltern.
Ein Auto pflügt sich durch einen Pulk von Konzertbesuchern, es fallen Schüsse. Lindsay und Ruzek sind vor Ort und Voight ruft den Heimatschutz, den Zoll und das FBI zur Unterstützung herbei.
Das Team ermittelt gegen Fentanyl-Dealer. Gleichzeitig wird eine Leiche ans Ufer gespült, Olinsky und Antonio müssen die Mutter des Toten informieren.
Eine Frau kommt bei einem Hausbrand ums Leben. Casey (Jesse Spencer) macht sich Vorwürfe, weil er es nicht geschafft hat, sie zu retten. Zwischen ihm und Severide (Taylor Kinney) entbrennt ein Streit darüber, ob ein Unfall oder Brandstiftung die Ursache für das Feuer war. Währenddessen ist Herrmann (David Eigenberg) auf der Jagd nach einem mysteriösen Graffiti-Sprayer, und Boden (Eamonn Walker) bekommt überraschenden Besuch.
Dawson (Monica Raymund) sitzt gerade hinterm Steuer, als sie einen Anruf entgegennimmt. Dadurch ist sie so abgelenkt, dass sie einen Fußgänger anfährt. Während Casey (Jesse Spencer) und Severide (Taylor Kinney) weiterhin den Fall einer möglichen Brandstiftung untersuchen, muss sich Boden (Eamonn Walker) entscheiden, ob er zu einem wichtigen Termin nach New York reist. Die Affäre zwischen Brett (Kara Killmer) und Antonio (Jon Seda) entwickelt sich allmählich zu einer Beziehung.
Gabriela (Monica Raymund) und Antonio (Jon Seda) bekommen Besuch von ihren Eltern, die in Chicago ihren Hochzeitstag feiern wollen. Derweil entdeckt Boden (Eamonn Walker) ein Geheimnis über seinen Stiefsohn Jimmy (Juan Lozada) und entscheidet sich, die Sache in die eigenen Hände zu nehmen. Casey (Jesse Spencer) versucht, einem kleinen Jungen das Leben zu retten, und Otis (Yuri Sardarov) und Stella (Miranda Rae Mayo) nehmen an einem Schlammrennen teil.
Dr. Manning und Dr. Halstead besuchen einen Ehevorbereitungs-Kurs der katholischen Kirche. Dr. Rhodes behandelt einen Mann, der nach einem schweren Motorradunfall eingeliefert wurde.
In der Notaufnahme kommt es zu einer Konfrontation zwischen Dr. Rhodes und Dr. Lanik. Indessen behandeln Dr. Manning und Dr. Halstead eine Frau, die von ihrem Mann misshandelt wurde.
Nach dem Messerangriff eines Patienten auf Chase soll Gutachter Dr. Walter Cofield die Arbeit von House und seinem Team beurteilen: Sind die ungewöhnlichen Methoden der Ärzte gerechtfertigt?
Während sich Chase noch von seinen Messerwunden erholt, beginnt er, die Nonne Moira zu behandeln. Ihr enges Verhältnis lässt ihn daran zweifeln, ob er eine objektive Entscheidung treffen kann.
Ein Eheberater ist nach einem Kollaps nicht mehr wiederzuerkennen und stellt das Team vor ein Rätsel. House muss derweil die Behörden davon überzeugen, dass seine "Ehe" mit einer Ukrainerin echt ist.
Bevor er seiner Freundin einen Heiratsantrag machen kann, erkrankt ein blinder Mann schwer. Während das Team um eine Diagnose ringt, taucht die Mutter von House mitsamt neuem Partner auf.
Ein junger Veteran lehnt jede ärztliche Hilfe ab, bis er Informationen über seinen verstorbenen Vater bekommt, einen Ex-Militär. Unterdessen macht sich das Team Sorgen um House' Gesundheit.
Das Team übernimmt den Fall eines jungen Eishockeyspielers, der bei einer Schlägerei plötzlich Blut gespuckt hat. Wilson stellt schockiert fest, dass er der Vater eines elfjährigen Sohnes ist.unterzukommen.
Der Profikiller Leroy war McGarretts Vater einst durch die Lappen gegangen. Jetzt kommt der Mörder zu McGarrett, um seine Taten zu beichten. Jessie muss eine folgenschwere Entscheidung treffen.
Catherine kehrt auf die Insel zurück und bittet Five-0 um Hilfe bei der Suche nach einem Terroristen. Adam beschließt, mit Kono aufs Festland zu ziehen. Und McGarrett erhält eine traurige Nachricht.
Ein Teenager aus dem britischen Königshaus ist ausgebüxt. Der Ex-Agent Harry Langford bittet Five-0 bei dem Fall um Hilfe. Außerdem nimmt das Team einen 25 Jahre alten Mordfall unter die Lupe.
Um undercover in einem Mordfall zu ermitteln, lässt sich Jerry als Patient in die Psychiatrie einweisen. Duke muss seine entführte Enkelin retten - und dafür Beweise aushändigen.
Juniors Freundin beobachtet den Anschlag auf einen früheren Mafiaboss. Mithilfe ihrer Aussage will das Five-0-Team einen entscheidenden Schlag gegen das organisierte Verbrechen ausführen.
Mags hat mit den Folgen des Eingriffs zu kämpfen. Doch ihre Familie und Bash stehen ihr bei. June spricht Klartext mit Novak. Theo bekommt unterdessen Besuch von seinem Vater.
Bash trifft eine wichtige Entscheidung über seine berufliche Zukunft. Mags kehrt ans Krankenhaus zurück und stellt Claire zur Rede. Theo ist frustriert, weil Devi ihm nicht vertraut.
Burgess und ihr neuer Partner Officer Sorensen finden im Haus des Baseballspielers Jake McCoy die Leiche eines 16-jährigen Mädchens. Es gibt keine Anzeichen für einen Einbruch.
Casey (Jesse Spencer) und Dawson (Monica Raymund) wollen den kleinen Louie adoptieren. Jeff Clarke (Jeff Hephner), ein ehemaliger Feuerwehrmann, der nun Medizin studiert, macht Severide (Taylor Kinney) einen interessanten Vorschlag. Außerdem kann Otis (Yuri Sardarov) Herrmann (David Eigenberg) dazu überreden, zum 100-jährigen Jubiläum des Molly's eine große Feier zu veranstalten. Sie hoffen, dass dadurch wieder mehr Gäste in die Kneipe kommen. Doch bei den Vorbereitungen gibt es Probleme.
Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) müssen nur noch einige Formalitäten erledigen, um die Vormundschaft für Louie (Aiden und Austin Cohen) zu bekommen, als dessen leiblicher Vater auftaucht und das Sorgerecht für sich einfordert. Während Severide (Taylor Kinney) immer noch auf der Suche nach einem Knochenmarkspender für Anna (Charlotte Sullivan) ist, stellt sich heraus, dass er selbst als Spender für einen Fremden in Frage kommt. Doch gerade jetzt fällt er in alte Muster zurück und beginnt wieder zu trinken.
Kelly Severide von Firehouse 51 wird befragt, weil sein Auto in einen tödlichen Unfall verwickelt war. Er steht unter dem Verdacht der Trunkenheit am Steuer. Lindsay bezweifelt seine Schuld.
Louies (Aiden und Austin Cohen) leiblicher Vater torpediert weiterhin die Familienpläne von Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer). Severide (Taylor Kinney) erklärt sich bereit, Knochenmark zu spenden, die Aktion wird jedoch durch einen Arbeitsunfall gefährdet. In der Zwischenzeit beschließen Otis (Yuri Sardarov) und Mouch (Christian Stolte), einen Spot zur Anwerbung von Feuerwehrleuten zu produzieren. Dabei stoßen sie jedoch bald an ihre kreativen Grenzen.
Dr. Choi soll einen Mann behandeln, der explizit um ihn gebeten hat. Doch der vermeintliche Patient will sich nur rächen: Er hält eine Flasche mit giftigen Gasen in der Hand.
Dr. Manning und Dr. Halstead behandeln eine Zweijährige, die bei einem Autounfall verletzt wurde. Bei ihrem ebenfalls verletzten Vater stellt ein juristisches Problem die Behandlung in Frage.
Nach dem Messerangriff eines Patienten auf Chase soll Gutachter Dr. Walter Cofield die Arbeit von House und seinem Team beurteilen: Sind die ungewöhnlichen Methoden der Ärzte gerechtfertigt?
Während sich Chase noch von seinen Messerwunden erholt, beginnt er, die Nonne Moira zu behandeln. Ihr enges Verhältnis lässt ihn daran zweifeln, ob er eine objektive Entscheidung treffen kann.
Ein Eheberater ist nach einem Kollaps nicht mehr wiederzuerkennen und stellt das Team vor ein Rätsel. House muss derweil die Behörden davon überzeugen, dass seine "Ehe" mit einer Ukrainerin echt ist.