Ein Auto rast in den Eingangsbereich der Notaufnahme und begräbt einen Krankenpfleger unter sich. Dr. Ethan Choi und April Sexton versuchen, ihn zu retten.
Cornelius Rhodes und Gwen Garrett streiten sich über die schlechte Finanzlage des Krankenhauses. Eine 17-Jährige verheimlicht die wahren Gründe ihrer Bauchschmerzen.
Cornelius Rhodes erleidet einen Schwächeanfall. Sein Sohn Connor veranlasst eine kardiologische Untersuchung. Dr. Manning behandelt eine Schwangere, die einen Autounfall hatte.
Seit zehn Jahren ist Amanda verschwunden. Da taucht die Leiche der inzwischen 17-Jährigen auf. Haben die Entführer ein neues Opfer? Das Team zieht eine Verbindung zum Verschwinden einer Sechsjährigen.
Matty arbeitet an einem Fall von ungerechtfertigter Kündigung. Die Klientin behauptet, ihr Chef habe sie sexuell belästigt. Die Jury-Beraterin Shae Banfield wird in den Fall einbezogen.
Olympia bittet Matty darum, sich den Fall ihres aktuellen Klienten anzuschauen. Der Witwer kämpft nach dem Tod seiner Frau durch eine Legionellen-Infektion für Gerechtigkeit.
Auf einem verlassenen Grundstück werden Gräber gefunden, aus denen die Leichen wieder entfernt wurden. Handelt es sich um einen Friedhof der Yakuza? Kono verdächtigt Adam, etwas darüber zu wissen.
Kono steht unter Mordverdacht und muss untertauchen. Kann Adam Beweise für ihre Unschuld liefern? Das Team muss die Ermordung von fünf Agenten aufklären, die einem Terroristen auf den Fersen waren.
Weil er wichtige Informationen von ihm braucht, sucht McGarrett Wo Fat im Gefängnis auf. Während des Gesprächs stürmen Terroristen den Knast. Ihr Ziel: Wo Fat soll sterben.
Das Team vom Firehouse 51 rückt zu einem Großbrand aus, bei dem viele Menschenleben in Gefahr sind. Eine alte Fabrik, die heute zum Wohnen und für Freizeitaktivitäten genutzt wird, wird schnell zur Feuerfalle. Die düstere Situation nimmt eine persönliche Wendung, als bekannt wird, dass unter den dort eingeschlossenen Menschen auch ein Familienangehöriger eines Mitglieds der Chicagoer Polizei ist. Nach der Katastrophe bietet der Eigentümer des Gebäudes seine Hilfe bei den Ermittlungen an, doch bald wendet sich die Situation.
Als ein Bandenkrieg in der Nachbarschaft des Firehouse 51 eskaliert, verschanzen sich einige bewaffnete Mitglieder einer Gang in der Feuerwache und nehmen die nichtsahnenden Feuerwehrleute als Geiseln. Die Lage nimmt noch an Ernst zu, als sich herausstellt, dass einer der Eindringlinge schwer verletzt ist und dringend ärztliche Hilfe benötigt.
Als eine Reihe sich ähnelnder Autounfällen den Verdacht nahelegen, dass es jemand auf unschuldige Menschen abgesehen hat, nimmt sich Dawson (Monica Raymund) auf eigenen Faust der Angelegenheit an. Severide (Taylor Kinney) unternimmt alles Menschenmögliche, damit sich Anna (Charlotte Sullivan) in Chicago wohlfühlt. Herrmann (David Eigenberg), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Dawson beschließen, trotz großer Bedenken von Otis (Brian Zvonecek), das Molly's als Station in die diesjährige Kneipentour aufzunehmen, während Casey (Jesse Spencer) seinen Stadtratspflichten nachkommt.
Casey (Jesse Spencer) entdeckt ein neues Crack-Haus, in dem ein weiblicher Junkie Unterschlupf gefunden hat. Er greift zu extremen Mitteln, um die Situation in Ordnung zu bringen. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) bekommen für die Schicht einen Praktikanten zugeteilt. Der Neue bringt die beiden auch prompt in Schwierigkeiten. In der Zwischenzeit bekommt Severide (Taylor Kinney) unangekündigt Besuch von seinem Vater Benny (Treat Williams), und Herrmann (David Eigenberg) muss seinem Sohn helfen, der sich in der Schule in Schwierigkeiten gebracht hat.
Eine Kindergärtnerin wird nach ihrem epileptischen Anfall ins Princeton-Plainsboro Teaching Hospital eingeliefert. Der knifflige Fall ruft den ebenso genialen wie mürrischen Dr. House auf den Plan.
Als ein Junge beim Sport kollabiert, vermuten die Ärzte anfangs Multiple Sklerose, anschließend Syphilis. Nachdem die medikamentöse Behandlung fehlschlägt, greift Dr. House zu geheimen Methoden.