Otis (Yuri Sardarov) und Kidd (Miranda Rae Mayo) werden zu einem Wohnhausbrand gerufen, geraten jedoch plötzlich in große Gefahr, als im Haus Schüsse abgefeuert werden. Dawson (Monica Raymund) tröstet Brett (Kara Killmer) während einer schwierigen Zeit. Casey (Jesse Spencer) fällt unterdessen auf, dass es auf der Feuerwache eine neue Romanze geben könnte.
Hermann (David Eigenberg) und andere Mitglieder der Wache 51 haben Probleme, sich damit abzufinden, dass einer von ihnen während eines Einsatzes verletzt wurde. Außerdem müssen sie sich mit dessen Vertretung auseinandersetzen. Boden (Eamonn Walker) denkt über interessante Neuigkeiten nach, während Kidd (Miranda Rae Mayo) Schwierigkeiten hat, ein Geheimnis für sich zu behalten.
Dr. Choi und Dr. Charles behandeln einen sterbenden Mann, der konserviert werden möchte. Dr. Halstead zweifelt an Dr. Mannings Arbeitsfähigkeit.
Dr. Choi und Dr. Marcel sind sich uneinig, wie sie einen Patienten mit chronischen Schmerzen behandeln sollen. Dr. Manning will einem Kind helfen, aber die Eltern lehnen die Behandlung ab.
Der junge Wunderheiler Boyd verweigert eine lebensnotwendige Gehirnoperation. House hält ihn für einen Scharlatan, bis der 15-Jährige seine "Kräfte" an einer Krebspatientin unter Beweis stellt.
Trotz schwerer Verletzungen gelingt es Polizist Joe Luria nicht, mit dem Lachen aufzuhören. House und sein Team nehmen sich dem Fall an. Kurz darauf klagt Foreman über dieselben Symptome.
Für Joe Luria kommt jede Rettung zu spät. Der Polizist erliegt seiner mysteriösen Krankheit. Droht Foreman nun dasselbe Schicksal? Soweit wollen es House und der Rest des Teams nicht kommen lassen.
Ein heftiger Anfall sorgt beinahe dafür, dass Kara ihr Neugeborenes beim Baden ertränkt. House untersucht die junge Mutter, während er zeitgleich versucht, das Leben ihres Kindes zu retten.
Crandall bittet seinen alten Freund House darum, seiner Tochter Leona zu helfen. Die 16-Jährige entkam nur knapp dem Hurrikan Katrina und leidet seither unter schweren Halluzinationen.
Casey (Jesse Spencer) und Severide (Taylor Kinney) geraten in einen Streit über die beste Methode, einen Teenager zu retten, der sich in Stacheldraht verfangen hat. Casey hofft zunächst, dass Boden (Eamonn Walker) den Streit schlichtet, doch dann wird ihm klar, dass er die Sache selbst regeln muss. Unterdessen versucht Otis (Yuri Saradarov), Casey zu überreden, dass die Wache ein teures, aus Japan importiertes Ausrüstungsteil testet, während Kidd (Miranda Rae Mayo) in einen Streit mit Hope (Eloise Mumford) gerät, und Brett (Kara Killmer) ein Date mit einem Arzt hat.
Kidd (Miranda Rae Mayo) ist überrascht, dass sie versetzt wird. Severide (Taylor Kinney) und Casey (Jesse Spencer) werden misstrauisch und gehen der Sache nach. Unterdessen sprechen Otis (Yuri Saradarov) und Herrmann (David Eigenberg) darüber, eine heruntergewirtschaftete Bar zu übernehmen, und Dawson (Monica Raymund) ist frustriert vom Verhalten ihres Vaters Ramon (Daniel Zacapa).
Brett (Kara Killmer) versucht, im Einsatz eine lebensrettende Entscheidung zu treffen, die jemanden betrifft, der der Feuerwehr-Familie nahesteht. Beim Versuch, Lily (Ariane Rinehart) zu beeindrucken, legt sich Otis (Yuri Saradarov) ins Zeug, um alles rechtzeitig für die große Eröffnung des "Molly's North" fertigzubekommen. Unterdessen wird Boden (Eamonn Walker) ganz emotional, nachdem ein berühmter Blues-Musiker aus einem brennenden Haus gerettet wurde, und Dawson (Monica Raymund) muss damit klarkommen, wie sie ihren Vater behandelt hat.
Nachdem Dawson (Monica Raymund) ein Mädchen gerettet hat, muss sie eine schwere Entscheidung treffen, als sie herausfindet, dass der Vater des Mädchens tablettenabhängig ist. Herrmann (David Eigenberg) gerät aus der Ruhe und streitet mit einem Polizisten, als er auf einen Notruf reagiert. Otis (Yuri Saradarov) und Cruz (Joe Minoso) wollen unbedingt herausfinden, mit wem Brett (Kara Killmer) ausgeht. Unterdessen ist Boden (Eamonn Walker) skeptisch, als Donnas Bruder Julian (Michael Cognata) unerwartet auftaucht.
Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) haben Probleme mit ihrer Kommunikation. Brett (Kara Killmer) und Kidd (Miranda Rae Mayo) wetteifern um die Gunst eines Gefahrstoffbeauftragten. Unterdessen suchen Herrmann (David Eigenberg) und Mouch (Christian Stolte) nach der Quelle eines Gestanks, der das Leben auf der Wache 51 schwierig macht.
Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) versuchen alles, um Bria (Quinn Cooke) zu finden, nachdem sie wichtige neue Informationen erhalten haben. Severide (Taylor Kinney) trifft Chief Grissom (Gary Cole), einen alten Freund der Familie, wieder. Unterdessen bittet Cruz (Joe Minoso) Brett (Kara Killmer) und Mouch (Christian Stolte) ihm dabei zu helfen, ein neues Werkzeug zu erfinden, und Kidd (Miranda Rae Mayo) und Zach (Daniel di Tomasso) haben ein Date.
Der Brand in einem Wellnesscenter gerät außer Kontrolle. Während die Crew der Station 42 versucht, die Oberhand zu gewinnen, kümmert sich Bode um ein Drogenproblem im Camp.
Die "Three Rock"-Crew kümmert sich gemeinsam mit dem Team von Station 42 um eine tödliche Explosion in einer verlassenen Mine. Bode wird mit seiner Drogenvergangenheit konfrontiert.
Ein Privatfeuerwehr löst einen Brand aus, der ein renommiertes Weingut in Gefahr bringt. Nun sind die Einsatzkräfte von Station 42 und Three Rock gefragt, die Situation unter Kontrolle zu bekommen.
Eine junge Latina wurde brutal ermordet. Zunächst glauben die Ermittler, dass sie umgebracht wurde, weil sie als Drogenkurier gearbeitet hat. Dann entdecken sie ein anderes Motiv.
In einem Mordfall stoßen die Ermittler auf Widerstände: Niemand will mit der Polizei sprechen. Atwater entdeckt eine persönliche Verbindung zu dem Fall.
Als das FBI die Feuerwache wegen eines Undercover-Einsatzes übernimmt, melden sich Casey (Jesse Spencer) und Severide (Taylor Kinney) freiwillig, bei der Mission zu helfen. Kidd (Miranda Rae Mayo) versucht, Severide dabei zu unterstützen, einige aktuelle Entwicklungen zu akzeptieren.
Die Truppe bekämpft ein Feuer auf einem Grundstück, das einem mexikanischen Drogenkartell gehört. Casey (Jesse Spencer) wird misstrauisch gegenüber Cordova (Damon Dayoub), weil eine große Geldmenge vom Brandort verschwunden ist. Unterdessen trifft Kidd (Miranda Rae Mayo) eine wichtige Entscheidung.
Ein ganzer Apartment-Komplex muss unter Quarantäne gesetzt werden, weil sich ein tödliches Virus ausbreitet. Die Polizei folgt einer Spur, die auf Bio-Terrorismus hindeutet.
Dr. Halstead übernimmt einen 25-jährigen Patienten, der gestürzt ist und Blut spuckt. Er hat sich außerdem die Schneidezähne im Stil eines Vampirs verlängern lassen.
Claire versucht, einen Nachbarn zu bremsen, der regelmäßig durchs Viertel rast. Phil muss sich mit einem schwierigen Kunden herumschlagen. Jay bringt Manny bei, wie man richtig Rad fährt.
Mario Palko bricht während eines Sex-Rollenspiels mit Ehefrau Maria zusammen. Alles deutet auf eine Lungenerkrankung hin. Nun geht es für House und das Team daran, die Ursache ausfindig zu machen.
Teenagerin Melinda zeigt nach ihrer Herztransplantation eine allergische Reaktion und erleidet einen Schockzustand. House und sein Team begeben sich unter Hochdruck auf die Suche nach einer Lösung.