Die Besatzung der Enterprise birgt den Flugschreiber der 200 Jahre alten U.S.S. Valiant. Dieses Schiff ist weiter ins Weltall vorgedrungen, als bisher vermutet. Die Enterprise durchstößt während der Bergung eine merkwürdige Barriere. Durch das folgende Energiegewitter entwickeln Dr. Dehner und Steuermann Mitchell übersinnliche Kräfte. Die Sicherheit des ganzen Schiffes ist dadurch bedroht.
Die Enterprise-Crew soll eine Gruppe Wissenschaftler von dem sterbenden Planeten Psi 2000 retten. Mr. Spock und Joe Tormolen beamen auf den Planeten, doch sie finden nur noch die Leichen der Forscher vor. Kurz nach ihrer Rückkehr auf das Schiff bricht eine mysteriöse Krankheit an Bord aus. Auch Spock wird davon befallen und verhält sich ausgesprochen aggressiv. Dr. McCoy vermutet, dass es sich um ein unbekanntes Virus handelt.
Neelix und Tom Paris stranden auf einem fremden Planeten. Zwischen den beiden kommt es wegen ihrer Gefühle für Kes zum Streit. Doch als ein Alien ein Kind gebärt, müssen sie ihre Differenzen beiseite legen. Auf die Hilfe von der Voyager können sie nicht zählen. Denn Captain Janeway hat selbst alle Hände voll zu tun, als das Schiff angegriffen wird.
Als überall auf dem Schiff Charaktere und Gegenstände aus ihren Holodeck-Abenteuern erscheinen, beginnt Captain Janeway an ihrem Verstand zu zweifeln. Doch plötzlich verfallen Mitglieder der Crew in einen katatonischen Zustand. Ein Mitglied nach dem anderen wird paralysiert. Lediglich Kes und der Doktor scheinen immun zu sein. Gemeinsam machen sie sich auf die Suche nach der Ursache.
Die Gruppe ist im verlassenen Los Angeles unterwegs auf der Suche nach dem mobilen CDC-Labor, dessen Koordinaten ihr von Citizen Z übermittelt wurde. Sie fahren nach Malibu und werden dort damit konfrontiert, dass sich das Labor nicht in einem Gebäude, sondern in einem U-Boot befindet. Während noch eine ganze Reihe von Kopfgeldjägern versucht, Murphy zu erwischen, nimmt Dr. Merch diesen an Bord und hält damit das Schicksal der menschlichen Art in seinen Händen.
Lt. Roberta Warren , 10K und der Rest der Gang haben es mit einem neuen gefährlichen Gegner zu tun. The Man , greift die Stadt mit einer Horde Untoter an, um an Dr. Teller heranzukommen.
Lt. Roberta Warren , 10K und der Rest der Gang haben es mit einem neuen gefährlichen Gegner zu tun. The Man , greift die Stadt mit einer Horde Untoter an, um an Dr. Teller heranzukommen.
Das Nachwuchs-Klon-Team Domino, bestehend aus den fünf Kadetten Fives, Heavy, Droidbait, Cutup und Echo, macht auf Kamino ein Vorbereitungstraining auf die Abschlussprüfung. Das läuft denkbar schlecht, denn die fünf sind einerseits nicht Willens, Befehle zu befolgen, andererseits schaffen sie es nicht zusammenzuarbeiten. Wenn sie nicht durchfallen wollen, müssen sie alle an sich arbeiten.
Der hinterhältige General Grievous und Asajj Ventress bündeln ihre Kräfte und greifen Kamino und die sich dort befindlichen Klon-Labore an. Während sich Anakin und Obi-Wan auf den Weg machen, um die Separatisten zu stoppen, kehren auch Fives und Echo nach Kamino zurück, um ihren Heimatplaneten vor den Droidenhorden zu beschützen.
Count Dooku lässt die Töchter von Papanoida, des frisch gewählten Vorstehers von Pantora, entführen. Mit diesem Druckmittel will er Papanoida dazu zwingen, mit Pantora zu den Separatisten überzulaufen. Ahsoka, Senator von Pantora und Riyo Chuchi arbeiten zusammen, um Papanoida und seinem Sohn Ion zu helfen, dessen Schwestern zu befreien.
Die Menschheit muss die Erde gegen eine UFO-Invasion verteidigen, die die Zerstörung des Planeten zum Ziel hat. Während die entscheidende Schlacht tobt, schaffen es einige Astronauten, an Bord des Alien-Mutterschiffs zu gelangen. Dort finden sie ein Portal, das in die Heimatwelt der Aliens führt. Bevor sie getötet werden, gelingt es den Männern, diese Information weiterzugeben. Eine Eliteeinheit macht sich auf den Weg durch das Portal, in der verzweifelten Hoffnung, so die Erde retten zu können.