Eichhörnchen Frankie ist ein besonders gewitztes Exemplar seiner Gattung. Als es ihm endlich gelingt, aus der Auffangstation für Wildtiere auszubrechen und in den heimischen Wald zurückzukehren, macht er eine sonderbare Entdeckung: Sämtliche Eicheln sind wie vom Erdboden verschluckt. Und es kommt noch viel schlimmer, denn Frankie findet heraus, dass der global operierende Kosmetikkonzern A.C.O.R.N. damit sein Unwesen treiben will, um eine neue Anti-Aging-Salbe auf den Markt zu bringen. Gemeinsam mit seinen tierischen Freunden fasst Frankie einen kühnen Plan: Er will in das Zentrallager des Unternehmens einbrechen und die Eicheln zurück in den Wald zu bringen.
Bei einem Schachturnier rastet Nate, ein 16-jähriger Junge, vollkommen aus, obwohl er das Spiel gewonnen hat. Als er ins Krankenhaus zu Dr. House eingeliefert wird, geht er dem gesamten Personal erst mal furchtbar auf die Nerven. Nach mehreren Untersuchungen glaubt Chase festgestellt zu haben, dass Nate das Lesch-Nyhan-Syndrom hat. Doch Cameron plädiert mehr für das Kelley-Seegmiller-Syndrom. House, der sich mit dem Fall noch nicht besonders befasst hat, rät zu weiteren Untersuchungen und hofft, dass der Junge im Krankenhaus einen neuen Anfall bekommt. Da das nicht passiert, will House es mit einer Beschleunigung versuchen. Er spielt mit Nate Schach, um ihn in eine ähnliche Stresssituation zu bringen. Doch auch das funktioniert nicht, da House das Spiel verliert. Ein weiteres Problem, mit dem House sich rumschlagen muss, ist die missglückte Bewerbung von Foreman an ein anderes Krankenhaus: Jeder im Team verdächtigt den jeweils anderen, die Bewerbung sabotiert zu haben.
Hank bekommt es diesmal mit einem speziellen Fall von Magersucht zu tun. Er nimmt sich der Behandlung eines Models an. Die junge Frau setzt ihre Gesundheit aufs Spiel, um dünn zu sein. Probleme macht dabei besonders ihr Freund. Er spielt sich als ihr Beschützter auf und versucht mit aller Macht, Hanks Bemühungen zu unterbinden. Shelby gelingt es unterdessen, Hank davon zu überzeugen, mit dem Krankenhaus zusammenarbeitet und zu fusionieren.