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Nicht nur wurde Spider-Mans (Tom Holland) wahre Identität wurde am Ende von «Spider-Man: Far from Home» aufgedeckt, der neue Film beginnt damit, dass der Herausgeber des Daily Bugle, J. Jonah Jameson (J. K. Simmons), jetzt als Wutbürger-Influenzer auf riesigen Fernsehbildschirmen Spider-Man als Mörder bezeichnet, der vor Gericht gestellt gehört. Als Folge seiner Enthüllung wendet sich Parker an Dr. Strange (Benedict Cumberbatch), um ihn um einen Zauber zu bitten, der alle Menschen, bis auf seine Freundin MJ (Zendaya), seinen bester Freund Ned (Jacob Batalon) und seine Tante May (Marisa Tomei) vergessen macht, wer er ist. Unglücklicherweise gehen die Dinge jedoch furchtbar schief, als Peter Parker den Zauberer mit seiner Bitte mitten im Zaubern unterbricht. Es öffnen sich Risse im Multiversum, die es allen möglichen Kreaturen, meist bösen, aber auch einigen guten, erlauben, in unser Universum einzudringen. Das Zurückstecken des Korkens auf die Flasche mit diesem speziellen Flaschengeist stellt Spider-Man auf eine aussergewöhnlich harte Probe.
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Bobby (Denzel Washington) und Stig (Mark Wahlberg) sind zwei Kriminelle, die einen grossen Kokain-Deal mit dem mexikanischen Drogenboss Papi (Edward James Olmos) aufzugleisen versuchen. Da sie bei dem hartnäckigen Kartellboss keinen Erfolg haben, beschliesst das Duo, den Einsatz zu erhöhen und eine örtliche Bank auszurauben, in der ein Teil von Papis Vermögen lagert. In der Erwartung, drei Millionen Dollar zu erbeuten, gehen Bobby und Stig mit 43 Millionen davon, ohne zu wissen, wem das Geld wirklich gehört. Inmitten des ganzen Durcheinanders entpuppt sich Bobby als DEA-Agent und Stig als NCIS-Offizier, die beide den Auftrag haben, den jeweils anderen während des Drogendeals zur Strecke zu bringen. Die beiden kommen zu der Erkenntnis, dass ihre jeweiligen Strafverfolgungsbehörden korrupt sind, und bilden eine Allianz, wobei Bobby die Hilfe seiner Geliebten und Kollegin Deb (Paula Patton) sucht, während Stig seinem Kommandanten Quince (James Marsden) die Treue hält. Mit von der Partie ist auch Earl (Bill Paxton), eine zwielichtige Gestalt, die die Rückgabe des gestohlenen Geldes fordert und es sich nicht nehmen lässt, jeden zu töten, der sich weigert, zu kooperieren. Was folgt, ist ein Katz-und-Maus-Spiel mit gezinkten Karten, in dem sich Freund und Feind bald nicht mehr auseinanderhalten lassen.