Cole hat noch immer nicht die Hoffnung aufgegeben, doch noch Phoebes Liebe wiedergewinnen zu können. Seiner Meinung nach ist allein das Auftauchen von Paige und die damit verbundene neue Macht der Drei Schuld daran, dass er nicht mehr mit seiner Liebsten vereint ist. Aus diesem Grund schafft Cole mit Hilfe des Avatars eine zweite Realität, in der die Vergangenheit anders verlaufen ist. Allerdings hat das auf die Gegenwart nicht den Effekt, den sich der Dämon erhoffte ...
Cristina und Meredith sind immer noch sauer aufeinander. Derek hingegen hat mit ganz anderen Sorgen zu kämpfen: Sein Patient hat fünf Frauen ermordet - nun liegt es an ihm, ob er ihn operieren soll und ihm somit das Leben rettet, oder eben die Operation verweigert und ihn damit zum Tode verurteilt. Izzie beichtet Alex, dass ihr Denny immer wieder erscheint, doch dieser nimmt das erstaunlich gelassen auf ...
Bailey ist in Sorge um ihren Patienten Jackson, der auf ein Spenderherz wartet. Während Alex und Arizona in ein anderes Krankenhaus fliegen, um das geeignete Spenderherz zu holen, passieren im Seattle Grace einige ungewöhnliche Sachen: Mrs. Shepherd, Dereks Mutter, hat ihren Besuch angekündigt, und nicht nur Meredith hat Angst vor ihr - auch Mark schlottern die Knie. Derek hingegen hat immer noch mit den Gewissensbissen gegenüber dem Serienmörder William zu kämpfen.
William, der Todeskandidat, will sich das Leben nehmen, damit der kleine Jackson leben kann. Doch diese Entscheidung hat er ohne Derek getroffen ... Unterdessen setzt Dr. Webber die Angehörigen eines Patienten unter Druck, dass sie die Organe spenden, damit Jackson leben kann. Izzie erfährt endlich, weshalb ihr Denny immer wieder erscheint: Sie ist unheilbar krank. William bittet Meredith als einziges vertrautes Gesicht, bei seiner Hinrichtung teilzunehmen.
Meredith wird von einem Patienten angegriffen, als sie allein mit ihm im Raum ist und schwer verletzt. Penny findet sie schließlich, und ihre Kollegin müssen um das Leben der Ärztin kämpfen. Als Meredith wieder zu sich kommt, leidet sie unter unsäglichen Schmerzen und hat ihr Gehör verloren. Qualvolle Wochen stehen ihr vor, von denen sie sich langsam erholt und Geduld mit sich selbst und anderen aufbringen muss.
Cristina und Meredith sind immer noch sauer aufeinander. Derek hingegen hat mit ganz anderen Sorgen zu kämpfen: Sein Patient hat fünf Frauen ermordet - nun liegt es an ihm, ob er ihn operieren soll und ihm somit das Leben rettet, oder eben die Operation verweigert und ihn damit zum Tode verurteilt. Izzie beichtet Alex, dass ihr Denny immer wieder erscheint, doch dieser nimmt das erstaunlich gelassen auf ...
Bailey ist in Sorge um ihren Patienten Jackson, der auf ein Spenderherz wartet. Während Alex und Arizona in ein anderes Krankenhaus fliegen, um das geeignete Spenderherz zu holen, passieren im Seattle Grace einige ungewöhnliche Sachen: Mrs. Shepherd, Dereks Mutter, hat ihren Besuch angekündigt, und nicht nur Meredith hat Angst vor ihr - auch Mark schlottern die Knie. Derek hingegen hat immer noch mit den Gewissensbissen gegenüber dem Serienmörder William zu kämpfen.
Nyxly kommt ihrem Ziel, einen mächtigen Stein mit besonderen Fähigkeiten zu erschaffen, immer näher. Dafür muss sie allerdings zuerst ihren alten Widersacher Mxy besiegen und in einen Kristall verbannen. Mit speziellen Handschellen wollen Supergirl und ihr Team Nyxly zu Strecke bringen. In der Zwischenzeit begibt sich Lena auf eine emotionale Reise in die Vergangenheit.
Supergirl und ihre Crew machen weiterhin Jagd auf Nyxly. Sie müssen sie stoppen, bevor sie ihren dunklen Plan in die Tat umsetzen kann. Währenddessen kommen andere Hilfsbedürftige zu kurz: Kelly bittet das Team um Unterstützung, denn beim Einsturz des Ormfell-Gebäudes wurden viele Menschen schwer verletzt. Das örtliche Krankenhaus ist überlastet und gerade den mittellosen Opfern der Katastrophe wird kaum geholfen. Kelly ist verzweifelt, doch dann steht John Diggle vor ihrer Tür.
Liz hadert mit ihren Gefühlen, denn sie weiß nicht, ob sie Max vertrauen kann. Dieser wiederum bezweifelt, dass Liz sein Geheimnis für sich behalten wird. Gemeinsam mit seinen Geschwistern sucht er fieberhaft nach einer Lösung für dieses Problem. Schnell wird den dreien jedoch klar, dass sie sich nicht auf ihre Fähigkeiten verlassen können, um Liz' Verhalten zu kontrollieren.
Jacqueline beauftragt Jane für einen neuen Artikel auf eine Sex-Party zu gehen. Zunächst ist die junge Journalistin nicht begeistert, doch kurz darauf sieht sie den Auftrag als eine Chance ihre Intimität mit Ryan neu aufleben zu lassen. Um die "Ask Alex"-Kolumne weiter voranzubringen, erhält der Autor einen eigenen Live-Podcast. Trotz Skepsis moderiert Alex seine erste Show. Wie werden die Zuhörer darauf reagieren?
"talk talk talk" fasst die Höhepunkte aller Talk-Formate rasant zusammen.