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Cobra ist zwar geschwächt, aber noch lange nicht besiegt: Es gelingt ihr, den U.S.-Präsidenten zu entführen und durch einen Doppelgänger von Cobra zu ersetzen. Als Präsident getarnt beschuldigt Zartan die Sondereinheit G.I. Joe, Nuklearwaffen gestohlen zu haben und lässt durch einen militärischen Großangriff fast alle Mitglieder der Elitegruppe töten. Bei diesem Attentat kommt auch Kommandant Duke ums Leben. Es gelingt Zlatan außerdem, den Commander von Cobra aus seiner Haft zu befreien. Die verbliebenden Joes Roadblock, Lady Jaye und Flint suchen Zuflucht bei dem originalen Joe, General Joseph Colton. Er entscheidet sich, aus dem Ruhestand zurückzukehren und an der Seite der Joes zu kämpfen, um Cobras Weltherrschaft zu verhindern. Doch wird ihnen das gelingen?
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John Kruger ist Federal Marshall und betreut aussagewillige Verbrecher im Zeugenschutzprogramm, einer der geheimsten und geheimnisumwittertsten Vereinigungen in den USA. Kruger wird "The Eraser", der Ausradierer, genannt, weil er die Existenz von jedem, zu dessen Schutz er abgestellt wurde, regelrecht ausradieren kann - und den Personen eine neue Identität beschafft. Doch der schwierigste Fall seiner Karriere ist kein Krimineller, sondern die attraktive Dr. Lee Cullen, die als leitende Angestellte bei einem großen Rüstungskonzern arbeitet. Sie hat sich mit geheimen Informationen über einen illegalen Waffenkauf des überaus gefährlichen Hochgeschwindigkeits-Gewehrs Rail Gun aus freien Stücken an das FBI gewendet. Dieses Komplott reicht bis in die US-Regierung. Doch dass auch Krugers langjähriger Vertrauter und Kollege Deguerin daran beteiligt ist, will Kruger lange nicht wahrhaben - eine Naivität, die er sich bei seinem Job nicht leisten kann und die ihn und seinem Schützling fast das Leben kostet.