Ausgerechnet an ihrem fünften Jahrestag verhält sich Sheldon gegenüber Amy sehr unaufmerksam. Während sie sich küssen, überlegt er, ob er sich eine neue Serie im Fernsehen ansehen soll. Irritiert zieht Amy die Konsequenzen. Raj lernt Emily von einer Seite her kennen, die ihm gar nicht behagt. Derweil beschließen Leonard und Penny spontan, in Las Vegas zu heiraten. Die romantische Stimmung zwischen den beiden verfliegt, als Leonard reinen Tisch macht und ein pikantes Geheimnis preisgibt.
An seinem letzten Tag hofft J.D., möglichst viele positive Dozentenbewertungen von seinen Studenten zu bekommen. Tatsächlich fallen alle zu seiner Zufriedenheit aus - bis auf eine Ausnahme. Mit Hilfe von Turk versucht er herauszufinden, wer der Übeltäter war, der ihn so schlecht beurteilt hat. Gleichzeitig ist Lucy gezwungen, über ihren Schatten zu springen und selbstständig Blutabnahmen durchzuführen.
Marshalls Praktikum in einer Rechtsabteilung gestaltet sich schwierig, da er von seinen Kollegen absolut nicht akzeptiert wird. Er schlägt zurück, indem er sich ebenso verhält. Auch der Umgang mit Lily verändert sich, die mit dem 'neuen' Marshall große Probleme hat. Indes stellt Ted fest, dass die Fernbeziehung, die er nun mit Victoria führt, äußerst kompliziert ist.
Da Ted immer noch keinen Anruf von Victoria erhalten hat, fährt er schließlich zu Robin. Er hofft und fürchtet zugleich, dass etwas zwischen ihm und Robin laufen könnte. Nach einem langen Gespräch mit Robin, wird Ted klar, was er will. In diesem Moment langt auf seinem Handy ein Anruf von Victoria ein, den Robin versehentlich beantwortet.
Die Bürger von Springfield wollen die Simpsons nicht mehr in ihrer Stadt haben. Viel zu oft mussten sie Barts Streiche und Homers betrunkene Eskapaden ertragen. Aber auch Lisas Umweltbemühungen haben die Stadt schon fast einmal ruiniert. So wandern die Simpsons aus nach 'Outlands'. Nur Marge schafft es nicht, sich im neuen Zuhause wohlzufühlen. Sie will zurück nach Springfield.
Um sich an Homer zu rächen, bastelt Bart eine Bildschablone mit Homers Kopf. Darüber prangt der Text 'Vollidiot'. Bart besprüht damit die ganze Stadt. Sein Treiben bleibt allerdings nicht unbemerkt. Er wird von einer Streetartistgruppe entdeckt und bekommt sogar eine eigene Ausstellung.
Leonard und Penny machen in Las Vegas Nägel mit Köpfen und heiraten. Kaum liegen sich die zwei nach der Trauung in den Armen, schweifen Pennys Gedanken jedoch ab. Unwillkürlich kommt ihr der Fehltritt in den Sinn, den ihr Leonard auf der Hinfahrt gebeichtet hat: sein Kuss mit Mandy. Unterdessen weigert sich Sheldon, zu akzeptieren, dass Amy eine Beziehungspause einlegen will. Heimlich passt er Amy im Stiegenhaus ab, um sie zu einer Konfrontation zu zwingen.
In einem gestohlenen Auto wird ein schwerverletzter Mann gefunden. Es stellt sich heraus, dass dieser mit einem aggressiven Milzbranderreger infiziert ist. Der geflohene Fahrer ist der Vater des Opfers. Schon bald kommen die Ermittler einer illegalen Herstellungsstätte dieses gefährlichen Erregers auf die Spur. Deshalb müssen sie nun undercover als Burger-Verkäufer in Mexiko ermitteln.
Washington D.C., 2054. John Anderton leitet Pre-Crime, eine Spezialabteilung für Verhinderung noch nicht begangener Delikte. Mit Hilfe hellseherischer Fähigkeiten dreier Pre-Cogs spürt er zukünftigen Verbrechern nach. Obwohl die Kriminalitätsrate drastisch sinkt, steht das erfolgreiche Programm unter heftiger Kritik des Justizbeamten Danny Witwer. Plötzlich wird Anderton selbst als potenzieller Mörder identifiziert. Von seinem eigenen System gejagt, tritt er eine schier aussichtslose Flucht an.
Ron und Elizabeth Ferguson werden während ihres Abendessens von zwei Maskierten überfallen, die es auf den Haus-Safe abgesehen haben. Als Ron sich wehrt, wird er getötet. Elizabeth kommt mit leichten Verletzungen davon. Schon kurze Zeit später können Flack und Lindsay einen der Täter verhaften. Dieser weigert sich jedoch, seinen Komplizen zu verraten. Bei der Obduktion wird festgestellt, dass Ron erstickt wurde. Mac bekommt immer mehr Zweifel am angeblichen Tathergang.
Dickie Bennett hat gute Chancen, bald wieder freigelassen zu werden. Raylan versucht, überzeugende Gegen-Argumente für die Verhandlung zu finden. Sheriff Napier kann die Sheriffwahl für sich entscheiden. Doch durch einen Trick gelingt es Boyd, Napiers Wahl für ungültig erklären zu lassen und 'seinen' Kandidaten Shelby zum Sieger küren. Quarles passt dies gar nicht. Als er dann auch noch von Raylan gedemütigt wird, schwört er auf Rache.
Deputy Mullen drängt Raylan, Robert Quarles zu verhaften, nachdem dieser ihn bedroht hatte. Als zwei Profikiller aus Detroit nach Harlan kommen, vermutet Raylan, dass Quarles dahinter steckt. Inzwischen sucht Dickie Bennett nach Verbündeten, um an die drei Millionen Dollar zu kommen, die Ellstin Limehouse unterschlagen hat. Und als Quarles sich erneut in Boyds Geschäfte einmischt, will Boyd ihn endgültig zur Strecke bringen.
Emily sorgt dafür, dass Conrad erfährt, dass Charlotte nicht seine Tochter ist. Für Conrad bricht damit eine Welt zusammen. Und so schickt er Charlotte zurück zu ihrer Mutter. Victoria misstraut Amanda und hält sie für die Brandstifterin. In der Zwischenzeit beschließt Daniel, Emily einen Antrag zu machen. Obwohl Emily mit 'Ja' geantwortet hat, überlegt sie kurze Zeit später, Daniel den Ring wieder zurück zugeben.