Ob Familiendrama, Bandenkämpfe oder kaltblütiger Mord _ Überall in den USA passieren täglich Mordfälle, die es aufzuklären gilt. Die Ermittler müssen Beweise sicherstellen und Zeugen befragen, um dem Fall auf den Grund zu gehen. Dabei sehen sie sich einem erbitterten Wettkampf gegen die Zeit gegenüber, denn bei der Mordaufklärung zählt jede Stunde. In der Medizin spricht man von der "Kritischen Stunde", die über Leben und Tod entscheidet. Bei der kriminalistischen Arbeit sind es "Die ersten 48 Stunden", die für die Strafverfolgung essentiell sind. Wenn die Ermittler in dieser Zeit keine Verhaftung, zumindest eine Spur oder einen Verdächtigen präsentieren können, sinkt die Chance, den Fall zu lösen um die Hälfte. Durch Interviews, nachgestellte Szenen und echte Fallunterlagen zeigt die Serie die kuriosesten, schwierigsten und brutalsten Fälle, die die "First 48"-Detectives in ihrer Karriere erlebt haben. So fand man z. B. eine Frau erschossen und verbrannt im Kofferraum ihres Autos.
In den späten 1970er Jahren wird eine junge Krankenschwester namens Debra Clarke in ihrem Haus in Florida erschossen aufgefunden. Mit verschiedenen Hinweisen gerät der Fall in problematische Sackgassen, obwohl sich herausstellt, dass sie eine heftige Liebesaffäre mit einem verheirateten Arzt des Krankenhauses hatte. Als der Fall fast 40 Jahre lang ungeklärt bleibt, wird er von einer fleißigen Gruppe von Detektiven und Forensikern wieder zum Leben erweckt, die alle Beweise überprüfen und die neue DNA-Technologie anwenden, um den wahren Mörder zu entlarven und ihn zu überführen.
Bei einer routinemäßigen verdeckten Ermittlung im Bereich der Prostitution erschießt Andrew Mitchell, Detective der Sitte in Columbus, die 23-jährige Donna Dalton Castleberry. Mitchell sagt im Zeugenstand aus, er habe um sein Leben gefürchtet, doch die Staatsanwaltschaft argumentiert, dass Donna, die auf dem Rücksitz eines Autos eingesperrt war, keine Gefahr mehr darstellte. Eine Tonaufnahme des gesamten Vorfalls wird ein wichtiges Beweisstück sein. Werden die Geschworenen entscheiden, dass es sich um eine gerechtfertigte Tötung handelt?
Als die Leiche der freigeistigen Bonnie Ruphard, 47, von einem Läufer in Lafayette, Louisiana, gefunden wird, vermutet die Polizei häusliche Gewalt. Der Fall bleibt ein Jahrzehnt lang ungeklärt, bis eine DNA-Analyse eine weit verzweigte Bayou-Familie für den Mord an Bonnie Ruphard auf den Prüfstand stellt.
Nachdem die zerstückelten Überreste einer vermissten Frau in einer Gefriertruhe gefunden werden, decken die Ermittler eine Dreiecksbeziehung und eine mörderische Verschwörung auf, mit der die Wahrheit vertuscht werden sollte.
Als ein 85-jähriger Mann nach Jahren gesundheitlicher Probleme stirbt, stufen die Behörden dies schnell als natürlichen Tod ein und schließen den Fall ab. Doch Jahre später enthüllt eine aufschlussreiche Aufnahme, dass diejenigen, die ihm am nächsten standen, bei seinem Tod eine Rolle gespielt haben könnten. Können die Ermittler im Verhörraum dunkle Familiengeheimnisse ans Licht bringen?
Nach dem Verschwinden einer jungen Frau vor einem Nachtclub in Glasgow ist ein Experte für Bodenanalysen erforderlich, um den Verdächtigen mit dem Ort in Verbindung zu bringen, an dem ihre Leiche gefunden wurde. In den West Midlands beweist ein Experte für digitale Bildanalyse, dass es sich bei einem vermeintlichen Unfalltod in Wirklichkeit um einen gewaltsamen Mord handelt.
Die Polizei untersucht den Mord an einem Teenager und wendet sich an einen Experten für mikroskopische Lebensformen, die mit bloßem Auge nicht zu erkennen sind. Als eine ältere Dame feststellt, dass ihr Haus ohne ihr Wissen verkauft wurde, wendet sie sich an einen Experten für forensische Handschriften und Dokumentenprüfung.
Der 27-jährige Chemiestudent Jarrod Davidson öffnet seine Haustür und wird von einer Waffe erschossen, die so stark ist, dass die Kugel in die Wohnung seines Nachbarn eindringt. Zunächst behauptet ein Paar, das Chemiegenie sei in die Zubereitung und den Verkauf von Drogen verwickelt gewesen. Doch als die kalifornischen Ermittler tiefer graben, decken sie einen fiesen Sorgerechtsstreit und ein kaltblütiges Familienkomplott auf, das sich um einen einzigen DNA-Strang dreht.
In den späten 1970er Jahren wird eine junge Krankenschwester namens Debra Clarke in ihrem Haus in Florida erschossen aufgefunden. Mit verschiedenen Hinweisen gerät der Fall in problematische Sackgassen, obwohl sich herausstellt, dass sie eine heftige Liebesaffäre mit einem verheirateten Arzt des Krankenhauses hatte. Als der Fall fast 40 Jahre lang ungeklärt bleibt, wird er von einer fleißigen Gruppe von Detektiven und Forensikern wieder zum Leben erweckt, die alle Beweise überprüfen und die neue DNA-Technologie anwenden, um den wahren Mörder zu entlarven und ihn zu überführen.