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Im Jahr 2018 vergiftete die Leiterin einer Wohltätigkeitsorganisation, Lori Isenberg, ihren Ehemann Larry während einer Bootsfahrt in Idaho mit einer Überdosis Benadryl. Sie versuchte, ihre Betrügereien hinter Tränen und Ausreden zu verbergen.
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Die Episode behandelt drei Fälle aus dem Archiv von "The First 48", in denen Freunde zu Feinden wurden. Zunächst endet in Cleveland ein Treffen im Garten am helllichten Tag tödlich. In Tulsa riskiert ein junger Mann sein Leben, um das eines Freundes zu retten. Und schließlich wird in Gwinnett County, Georgia, ein Familienvater von denen getötet, denen er am meisten vertraut hat.
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23. November 2014, Springfield, Oregon. Ein Zimmermädchen im "Village Inn Motel" ruft die Polizei, als sie einen Gast findet, der nicht reagiert und sich kalt anfühlt. Obwohl es keine unmittelbaren Anzeichen für einen Kampf oder ein Verbrechen gibt, bestätigt die Autopsie, dass die Todesursache Mord war. Weitere Fragen ergeben sich, als das Zimmermädchen der Polizei mitteilt, dass das Auto des Opfers gestohlen worden ist. Die Mordermittlung wird zu einem Wettlauf mit der Zeit, während die Polizei versucht, einen flüchtigen Mörder zu stoppen.
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24. März 2016: Das Büro des Sheriffs in DeRidder, Louisiana, erhält einen Anruf vom Besitzer von "Dee's Motel". Er teilt ihnen mit, dass er eine Tote gefunden hat. Im Motel findet die Polizei einen blutigen Tatort vor, der darauf hindeutet, dass die Frau Opfer eines brutalen Angriffs war. Das Opfer wird als Sonya Ortego identifiziert, die mit ihrem Verlobten seit fast zwei Monaten in dem Motel wohnte. Die Ermittler befragen Zeugen und sammeln Beweise am Tatort. Im Laufe der Ermittlungen kommt die Polizei zu der Überzeugung, dass in DeRidder ein Mörder frei herumlaufen könnte.