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Ob Familiendrama, Bandenkämpfe oder kaltblütiger Mord _ Überall in den USA passieren täglich Mordfälle, die es aufzuklären gilt. Die Ermittler müssen Beweise sicherstellen und Zeugen befragen, um dem Fall auf den Grund zu gehen. Dabei sehen sie sich einem erbitterten Wettkampf gegen die Zeit gegenüber, denn bei der Mordaufklärung zählt jede Stunde. In der Medizin spricht man von der "Kritischen Stunde", die über Leben und Tod entscheidet. Bei der kriminalistischen Arbeit sind es "Die ersten 48 Stunden", die für die Strafverfolgung essentiell sind. Wenn die Ermittler in dieser Zeit keine Verhaftung, zumindest eine Spur oder einen Verdächtigen präsentieren können, sinkt die Chance, den Fall zu lösen um die Hälfte. Durch Interviews, nachgestellte Szenen und echte Fallunterlagen zeigt die Serie die kuriosesten, schwierigsten und brutalsten Fälle, die die "First 48"-Detectives in ihrer Karriere erlebt haben. So fand man z. B. eine Frau erschossen und verbrannt im Kofferraum ihres Autos.
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23. November 2014, Springfield, Oregon. Ein Zimmermädchen im "Village Inn Motel" ruft die Polizei, als sie einen Gast findet, der nicht reagiert und sich kalt anfühlt. Obwohl es keine unmittelbaren Anzeichen für einen Kampf oder ein Verbrechen gibt, bestätigt die Autopsie, dass die Todesursache Mord war. Weitere Fragen ergeben sich, als das Zimmermädchen der Polizei mitteilt, dass das Auto des Opfers gestohlen worden ist. Die Mordermittlung wird zu einem Wettlauf mit der Zeit, während die Polizei versucht, einen flüchtigen Mörder zu stoppen.
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24. März 2016: Das Büro des Sheriffs in DeRidder, Louisiana, erhält einen Anruf vom Besitzer von "Dee's Motel". Er teilt ihnen mit, dass er eine Tote gefunden hat. Im Motel findet die Polizei einen blutigen Tatort vor, der darauf hindeutet, dass die Frau Opfer eines brutalen Angriffs war. Das Opfer wird als Sonya Ortego identifiziert, die mit ihrem Verlobten seit fast zwei Monaten in dem Motel wohnte. Die Ermittler befragen Zeugen und sammeln Beweise am Tatort. Im Laufe der Ermittlungen kommt die Polizei zu der Überzeugung, dass in DeRidder ein Mörder frei herumlaufen könnte.