Der Tod ihres neugeborenen Sohnes schwächt Lucrezias Position, zumal ihre Freundschaft mit Giulio Alfonso D'Estes Zorn weckt. Vor dem Konklave ringt Cesare den widerstreitenden Parteien Zugeständnisse ab. Rodrigos Nachfolger wird sein Erzfeind, der greise Piccolomini, der jedoch nur einen Monat später stirbt. Auf den Stuhl Petri gelangt mit Della Rovere ein Gegner, den Cesare gut zu kennen meint.
Königin Catherine wird inhaftiert, während die Untersuchungen zu den Untreuevorwürfen voranschreiten und die Verdächtigen verhaftet und gefoltert werden. Lord Hertford macht Fortschritte bei den Ermittlungen.
Unverheiratet und auf der Suche nach einem Erben für seine Dynastie, überrascht Henry VIII. alle mit einem neuen Gesetz, das Prinzessin Elisabeth und Prinzessin Mary als seine königlichen Nachfolger einsetzt.
Maxim stellt Zhenja vor ein Ultimatum: entweder sie fliegt in wenigen Stunden mit ihm nach Amsterdam oder sie bleibt in Moskau und entscheidet sich für Kostja. Doch Zhenja fühlt sich für ihren Vater Sascha verantwortlich und will auch Danja in ihrem Kummer nicht allein lassen.
Während ihr Team weiter Front gegen sie macht, überrascht Candice mit ihrem Mut als Lockvogel. Sie befindet sie sich nach ihrem riskanten Einsatz im Krankenhaus und erfährt von dem Überfall auf den Schüler Arthur. Ein Freund stempelt den 17-jährigen als Wichtigtuer ab, Candice nimmt die Aussage ernst, dass die ertrunkenen Jugendlichen der letzten Wochen auch Opfer des gesuchten Täters sind.
Candice Renoir und ihr Team müssen in einem mysteriösen Fall schwerer Körperverletzung ermitteln. In einem Hotel wurde ein Rollstuhlfahrer vom ersten Stock in die Tiefe gestürzt. Der Nachtportier bezeugt, er habe einen jungen Asiaten vom Tatort weglaufen sehen. Die Ermittlungen bringen eine merkwürdige Begebenheit zu Tage...
Ein heftiges Erdbeben versetzt das Krankenhaus Ambrosiano in Panik. Lin hat Angst um ihre Familie; Ric trifft eine Entscheidung bezüglich Lauras Heiratsantrags; Federico muss eine Operation durchführen, für die er sich nicht bereit fühlt; Martina hat eine Begegnung, die ihr Geheimnis zu offenbaren droht; Giulia hingegen muss die Station leiten, weil Doc in einem Aufzug stecken geblieben ist und eine schwangere Patientin retten muss.
Der Abgabetermin für die Forschungsarbeit rückt näher, aber Giulia scheint andere Dinge im Kopf zu haben. Auch Doc hat Mühe, die unzähligen Verpflichtungen zu bewältigen: Da ist das Treffen mit den Geldgebern und dann ist da noch Carolina, die für ein paar Tage in der Stadt ist. Alles gerät jedoch in den Hintergrund, als Lins Schwester ins Krankenhaus eingeliefert wird. Ein Fall, der die Assistenzärztin zwingt, sich mit ihrem Vater auseinanderzusetzen.
Giulia muss eine Entscheidung über ihr Privatleben treffen, die auch ihre Karriere beeinflussen wird. Während Martina vor der schwierigsten Prüfung ihres Lebens steht, nimmt Ric einen Fall an, der ihn zwingt, sich mit Albas Geist auseinanderzusetzen. Lin und Federico hingegen arbeiten wieder an der Datenbank, aber sie riskieren, Doc der Wahrheit näher zu bringen, die Agnese vor ihm verbirgt.
März 2011. Andrea ist gezwungen, sich mit Agneses Krankheit abzufinden, doch unerwartete Nachrichten aus Amerika wecken seine Hoffnungen wieder. Im Krankenhaus wird der neue Chefarzt jedoch durch einen Fall herausgefordert, der jemanden zu einem schrecklichen Kompromiss zwingt. In der Zwischenzeit wird Lorenzo ein Patient anvertraut, der aus einem Pflegeheim kommt und dem eine Überdosis an Medikamenten verschrieben wurde.
Auf der Station ist die Stunde der Wahrheit gekommen. Während Federico seinen letzten Tag im Ambrosiano-Krankenhaus vor sich hat und Martina eine Entscheidung trifft, die den Rest des Teams fassungslos macht, muss Doc mit der Offenbarung von Agnese klarkommen. Er ist überzeugt, dass es nicht mehr schlimmer werden kann - bis der Mann, der für alles verantwortlich ist, sein schlimmster Feind, eingeliefert wird.
Alicia entdeckt Überreste des verbrannten Briefes ihres Vaters. Dieser ist am 10. Februar datiert. Doch ihr Vater starb bereits am Tag zuvor. Inzwischen erfährt Julio von Andres, dass Javier einen erbitterten Streit mit seinem Vater unmittelbar vor dessen Tod hatte.
Sofia versucht alles in ihrer Macht, um Belén und Andrés davon abzuhalten, das Grand Hotel zu verlassen. Alicia wiederum erfährt von Javier erschreckende Details über Don Carlos' Tod.
Julio und Andres geben sich in Aldaín als Ayala und Hernando aus, um nach einem Einarmigen zu suchen, der etwas mit Don Carlos' Tod zu tun haben könnte. Unterdessen verliebt sich Javier in einen Hotelgast.
Als Ayala von Alicia erfährt, das Don Carlos Totenschein gefälscht wurde, veranlasst er mit Alicias Erlaubnis eine Exhumierung. Doch als sich die Ereignisse am Familiengrab zuspitzen, konfrontiert Ayala Julio mit einem Haftbefehl.
Die Zeugin, die Julio als den Mörder von Cantaloa identifizieren soll, entpuppt sich als Cecilia, Julios ehemalige Freundin. Diese versucht, Julio durch Erpressung zum Diebstahl im Hotel zu bringen. Nun gilt es für Julio, seine Widersacherin zu überlisten.
Die Literatur-Dozentin Rose Morgan (Barbra Streisand) ist eine geistreiche und charmante Frau im besten Alter, von den Männern zwar geliebt und geschätzt, jedoch mangels erotischer Ausstrahlung nie wirklich begehrt. Bis der gutaussehende, aber von seinem bisherigen Liebesleben völlig frustrierte Gregory (Jeff Bridges) in ihr Leben tritt und ohne sie auch nur einmal geküsst zu haben, sogar um ihre Hand anhält. Mit der einzigen Bedingung, dass eine Sache in ihrer Beziehung auch weiterhin ausgeschlossen bleibt: Sex! Rose akzeptiert zunächst, doch dann ändern sich die Spielregeln.
Pilot Dean nimmt seinen ersten Job an: Er soll den Antrittsflug der Clipper Majestic von New York nach London durchführen. Bridget soll auf dem Flug die Chefstewardess sein, doch dann passiert etwas Unerwartetes. Maggie, eigentlich beim Bodenpersonal, muss plötzlich für sie einspringen. Kate wird ebenfalls dem Flug zugeteilt - auf Empfehlung ihrer Kollegin Bridget Pierce wird sie zudem vom CIA als Geheimagentin angeworben. Ein turbulenter Flug beginnt...
Auf einem Flug nach Paris haben die Schwestern Kate und Laura einen Überraschungsgast: ihre Mutter! Sie ist gekommen, um mit Laura eine offene Rechnung zu begleichen. Maggie hat auf dem Flug mit einem aggressiven Passagier zu kämpfen, während Dean und Collette die Gunst der Stunde nutzen und heftig miteinander flirten.
Die Crew macht sich auf den Weg nach Berlin, wo Präsident Kennedy eine Rede vor dem Rathaus Schöneberg halten wird. Maggie ist begeisterte Kennedy-Anhängerin und setzt bei den Journalisten an Bord all ihren Charme ein, um in den Pressebereich zu gelangen.
Kate muss im Auftrag des Geheimdienstes eine Kamera nach Jakarta bringen. Das Unterfangen ist für Profi Kate eigentlich kein Problem, doch ihre Schwester mischt sich in die Angelegenheit und macht ein paar Schnappschüsse mit dem Gerät. Auch zwischen Dean und Ted gibt es Schwierigkeiten.
Vor der traumhaften Kulisse Monte Carlos muss Kate wieder einen wichtigen Auftrag erfüllen: Sie soll die Fingerabdrücke der sowjetischen Agentin Lena Bracca beschaffen, die sich im Casino der Hafenstadt aufhält. Laura will unterdessen einen Schlussstrich unter ihre Beziehung zu Greg ziehen und ihm den Verlobungsring zurückgeben. Da sie ihn aber vorübergehend in ein Pfandhaus gebracht hat, erfolgt der Rückkauf nicht ohne Probleme...
Maggie schafft es gerade noch vor dem Flug nach Rio de Janeiro nicht gefeuert zu werden und blickt auf den steinigen Weg zurück, den sie gehen musste um ihren Traumjob zu bekommen. Kates neueste Mission hat etwas mit dem jugoslawischen Diplomaten Niko zu tun und sie ist unsicher, wie sie ihre Aufgabe erfüllen soll, da ihre persönliche Beziehung zu Niko sich vertieft hat. Dean und Ginny spielen weiter mit dem Feuer.
Laura entwickelt Gefühle für einen Seemann. Doch als sie einen gemeinsamen Tag mit dem schwarzen Joe verbringt geraten beide in Schwierigkeiten. Kate soll ihren jugoslawischen Freund Niko zu einem Doppelagenten machen doch als er nach Jugoslawien beordert wird, ruft sie in Panik Richard an, der ihr anders hilft als Kate erwartet hat.
Auf dem Flug nach Venezuela freundet sich Kate mit dem älteren Witwer Henry an. Während die beiden über die Liebe philosophieren, erleidet Henry plötzlich einen Herzinfarkt. Die Crew entschließt sich zur Notlandung um den Patienten versorgen zu lassen. Pilot Dean entscheidet, in Haiti zu landen obwohl der Kontakt zum dortigen Tower nichts Gutes verheißt.
Kate soll einen letzten Auftrag als Spionin übernehmen. Doch statt nur ein Zigarettenetui zu überbringen, erweist sich der Auftrag als riskanter als gedacht. Dean und Colette melden sich krank um den Tag bei Deans Eltern zu verbringen. Colette ist verletzt als Deans Vater sie beleidigt.
Als Maggie einen kritischen Artikel über einen Kongressabgeordneten für die Village Voice schreibt, findet sie Gefallen an dem Politiker. Kate muss mit den Folgen ihres letzten Spionageauftrages klarkommen und sich durch einen Lügendetektortest schummeln. Laura verliert die Kontrolle als Ted sich in einen andere Frau zu verlieben scheint.
Dean soll den ersten kommerziellen Flug nach Moskau übernehmen. Doch als am Tag des Abflugs der knallharte ältere Pilot Boyles die Kontrolle über das Cockpit übernimmt, wird Dean zum Co-Pilot gemacht. In Russland versucht Kate eine wichtige Mission zu erfüllen. Als Laura und eine weitere Pan Am Stewardess fälschlicherweise für Spioninnen gehalten werden, will Kate ihre Freilassung durchsetzen und erhält dabei die Hilde eines unerwarteten Verbündeten.
Maggie erzählt Ted, warum sie Amanda gegenüber skeptisch ist. Dean sehnt sich nach Colette, die einen Wechsel nach Hong Kong beantragt hat. Auf dem Flug nach Rom freundet sich Colette mit dem geheimnisvollen Omar an und ist bereit, ihm die Stadt zu zeigen. Dean gerät ins Visier der Zollbehörde, die auf der Suche nach einem Schmuggler ist.
Dean ist überrascht, welche Auswirkung sein Flirt mit Ginny hat als sie ihn bis nach Rom verfolgt und erschreckende Konsequenzen drohen.