Nach einem epileptischen Anfall lässt Rodrigo Giulia nach Rom zurückkehren, doch ihr Liebesverhältnis ist beendet: Er genießt nun die Gegenwart von Yuisa, einer Frau aus der Neuen Welt. Vorerst verschonen Cesares Truppen Florenz. Als er Pesaro einnimmt und Lucrezias früheren Ehemann Giovanni Sforza tötet, schwört Alfonso Di Calabria Lucrezia, eher Cesare zu töten, als Sforzas Schicksal zu teilen.
Cesare macht Dorotea Malatesta zu seiner Gefangenen. Während Alfonso D'Este erneut in Lucrezias Leben tritt, treibt Giulia Rodrigos Vertraute Yuisa in den Selbstmord. Della Rovere lässt über seinen Geliebten Alidosi eine Schmähschrift über die Borgia in Umlauf bringen. König Ludwig greift in Cesares Feldzug gegen die Stadtstaaten ein, doch der Heerführer Vitelli unterläuft Cesares Pläne.
Zu Rodrigos Ärger ist Cesare gezwungen, sich Ludwig zu unterwerfen und ihm freies Geleit durch den Kirchenstaat zu gewähren. Alfonso Di Calabrias Unachtsamkeit lässt Lucrezias jüngsten Sohn schwer erkranken. Alfonso sorgt für die Genesung des Kleinen, doch seine Position ist schwächer denn je. Cesares Glück wendet sich: Er erleidet eine schwere Niederlage und kehrt geschlagen nach Rom zurück.
Die Leiche des 17jährigen Nathan wird gefunden. Antoine schließt wegen eines Beutels Marihuana in dem Rucksack des Opfers auf einen missglückten Drogendeal. Und tatsächlich führen Spuren vom Tatort zu dem Drogendealer, der sich nach einem Gefängnisaufenthalt dem Ziel verschrieben hat, Jugendliche aufzuklären.
Im Büro einer Bootswerft wird die dort angestellte Innenausstatterin ermordet aufgefunden. Hat der Firmenchef ein Motiv? Mithilfe einer ehemaligen Werftmitarbeiterin versucht Candice Licht in den mysteriösen Fall zu bringen.
Der Trainer des lokalen Rugby Vereins, Mathieu Vivia, wird brutal zusammengeschlagen. Unverständlich ist er doch bei allen sehr beliebt. Candice und ihr Team decken die Hintergründe auf. Denn warum scheint seine Wohnung quasi unbewohnt? Und warum gibt es Fotos eines kleinen Mädchens, obwohl er angeblich keine Kinder hat?
Der Tod eines Studenten in der Nähe eines Austernparks scheint nur auf den ersten Blick ein schief gelaufener Diebstahl zu sein. Denn woher hatte er das Geld für ein getuntes Auto? Candice trifft bei ihren Ermittlungen zum Tod des jungen Studenten auf seine farbenfrohe Vermieterin, die Candice zudem einige Ratschläge zu ihren Männerproblemen geben kann.
Der Tod eines Mannes wird auf die Minute genau vorhergesagt. Tatsächlich stirbt der Mann vor den Augen von Candice und Antoine, und zwar pünktlich. Als klar wird, dass er einen Herzschrittmacher trägt und dass bereits eine andere Patientin ebenfalls nach einem Kontrolltermin des Schrittmachers gestorben ist, machen sich Candice und Antoine auf die Suche nach weiteren möglichen Opfern.
Jacinta ist nach einem Seitensprung schwanger geworden. Da ist Mann beruflich länger auf See ist, hofft sie das Kind zur Welt zu bringen und es noch vor Rückkehr ihres Mannes zur Adoption freigeben zu können. Doch ihr Mann kehrt früher zurück, es kommt zum Konflikt. Schwester Frances stellt fest, dass ihr, auf Grund ihres frühen Eintritts in den Orden, Lebenserfahrung fehlt die gleichaltrige junge Frauen gemacht haben. Matthews Frau Fiona stirbt und Matthew bleibt allein mit dem Baby Jonathan zurück. Trixie stellt mit Entsetzen fest, dass in der Lady Emily Klinik Abtreibungen durchgeführt werden, die illegal sind, allerdings plant das Parlament eine Gesetzesänderung. Als sie Schwester Julienne, davon berichtet, sieht diese sich gezwungen, die Zusammenarbeit mit der Klinik zu beenden.
Schwester Monica Joan leidet immer noch unter dem Verlust ihrer Fähigkeit zu glauben. Pat erwartet ihr drittes Baby. Sie hat über Gebühr an Gewicht zugelegt und auch das Ungeborene ist sehr schwer. Beides Anzeichen einer vorübergehenden pränatalen Diabetes. Das Baby muss mit einem Kaiserschnitt geholt werden, doch die Operation verläuft gut und Mutter und Kind sind wohlauf. Shelagh schlägt Schwester Julienne vor im Nonnatus Haus Hebammen auszubilden, um die Finanzierung des Hauses zu sichern. Dr. Turner behandelt eine Patientin, die Krankheitssymptome vortäuscht, um in eine Klinik eingewiesen zu werden. Cyril versucht Lucille ihr Heimweh zu nehmen, aber seine Bemühungen scheitern mehrfach an Lucilles Dienstplan.
Fred wettet beim WM Endspiel England-Deutschland auf Deutschland, weil er die deutsche 11 für die bessere Mannschaft hält. Matthew lädt Trixie zur Taufe seines Sohnes Jonathan ein und bittet sie um Unterstützung im Umgang mit dem Baby und der Nanny. Michael hat sein Coming out als Schwuler und outet sich bei seinen Eltern. Die sind entsetzt. Michael geht in eine Klinik um sich einer Aversionstherapie zu unterziehen. Es gelingt Dr. Turner und Schwester Crane Michael davon zu überzeugen, dass seine Homosexualität keine Krankheit ist. Letztlich verstehen das auch Michaels Eltern. Cyril macht Lucille einen Heiratsantrag. Schwester Monica Joan unterstützt eine Hebammenschülerin bei einer Geburt und findet so ihren Glauben wieder.
Die sechzehnjährige Jeanette ist schwanger. Ihre Mutter hat sie dazu gebracht das Baby nach der Geburt zur Adoption freizugeben. Weder Jeanette noch ihr Freund Glen, der Vater des Babys, sind glücklich mit dieser Regelung. Bei Veras Tochter Elaine wird eine Hirnschädigung festgestellt, die schon bei der Geburt hätte auffallen müssen. Elaine erhält eine Therapie. Vera und ihr Mann befürchten, dass das Baby mit dem Vera schwanger ist, ebenfalls die Krankheit haben könnte, an der Elaine leidet. Doch das Baby kommt gesund auf die Welt. Matthew übernimmt mehr Verantwortung für seinen Sohn Jonathan, nicht zuletzt ausgelöst durch Trixies Ratschläge. Timothy bereitet sich auf sein Medizinstudium vor indem er seinen Vater in der Praxis unterstützt. Hebammenschülerin Nancy findet immer besser hinein in den Arbeitstalltag im Nonnatus Haus. Lucille verkündet ihre Verlobung mit Cyril.
Trixie engagiert sich für eine Reform des Abtreibungsgesetzes. Sie schreibt einen Brief an die Times und wird daraufhin zu einer Diskussionsrunde im BBC Radio eingeladen. Im Nonnatus Haus sorgen Trixies Auftritt und ihre Einstellung pro Gesetzesreform für einige Unruhe. Nancy eröffnet den Nonnen, dass sie ein uneheliches Kind hat, das in einem Londoner Waisenhaus untergebracht ist. Da dies vor Schwester Julienne geheim gehalten wurde, könnte Nancys weitere Ausbildung zur Hebamme gefährdet sein. Cherry erwartet ihr siebtes Kind. Sie lebt mit ihrem Mann in ärmlichsten Verhältnissen, außerdem verprügelt ihr Mann sie regelmäßig. Trixie bietet an, beim Sozialamt um Hilfe für die Familie zu suchen. Frances kümmert sich um eine Schwangere Inderin, die unter einem schweren Trauma leidet. Um den schwangeren Inderinnen in Poplar besser helfen zu können, initiiert Frances Abendkurse zur Geburtsvorbereitung. Zur Finanzierung der Kurse wendet sie sich an Violet und bittet um Förderung durch die Gemeinde. Matthew spendet für das Nonnatus Haus als Dank für Trixies Hilfe bei der Geburt seines Sohnes und ihre Betreuung seiner sterbenden Frau.
Murdoch und Julia sind sich uneinig, als eine wahnhafte Frau zur Hauptverdächtigen wird, nachdem Ihr Verlobter und Glücksspieler erstochen wurde.
Murdoch und seine Methoden geraten in Gefahr, als einer seiner Kollegen unter Mordverdacht gerät.
Nachdem sein Kollege, wegen Mordes, zum Tod durch den Strang verurteilt wurde, muss sich Murdoch beeilen, um einen Freispruch zu erwirken und tappt dabei in eine Falle des wahren Mörders.
Der tödliche Stromschlag einer jungen Frau führt Murdoch zu einem Krieg zwischen rivalisierenden Energieversorgern.
Bei einem Treffen der Polizeichefs stellt Murdoch Brackenreid unbeabsichtigt in den Schatten und erregt die Aufmerksamkeit von Chief Constable Stockton, der ihn dazu einlädt, sich für eine Position als Inspector auf dem Polizeirevier Nummer Drei zu bewerben.
Pilot Dean nimmt seinen ersten Job an: Er soll den Antrittsflug der Clipper Majestic von New York nach London durchführen. Bridget soll auf dem Flug die Chefstewardess sein, doch dann passiert etwas Unerwartetes. Maggie, eigentlich beim Bodenpersonal, muss plötzlich für sie einspringen. Kate wird ebenfalls dem Flug zugeteilt - auf Empfehlung ihrer Kollegin Bridget Pierce wird sie zudem vom CIA als Geheimagentin angeworben. Ein turbulenter Flug beginnt...
Auf einem Flug nach Paris haben die Schwestern Kate und Laura einen Überraschungsgast: ihre Mutter! Sie ist gekommen, um mit Laura eine offene Rechnung zu begleichen. Maggie hat auf dem Flug mit einem aggressiven Passagier zu kämpfen, während Dean und Collette die Gunst der Stunde nutzen und heftig miteinander flirten.
Während sowohl Federigo von Aragon als auch Ludwig Anspruch auf den Thron von Neapel erheben, erobert Cesare Faenza kampflos. Alfonso Di Calabria will Cesare töten lassen, doch der Plan fliegt auf. Nachdem Alfonso in einem Hinterhalt schwer verletzt wird, kehrt Cesare nach Rom zurück. Lucrezia entdeckt einen Maskierten, der Alfonso tötet. Von Trauer überwältigt, zieht sie sich aufs Land zurück.
Della Rovere setzt Alidosi auf Rodrigos Sekretär Gacet an, um diesen endgültig zu vernichten. Rodrigo entlässt Gacet, als er sieht, wie dieser Alidosi küsst. Cesare überzeugt Lucrezia, nach Rom zurückzukehren und Alfonso D'Este zu heiraten.
Als Dorotea Malatesta Cesare zusammen mit ihrer neugeborenen Tochter verlässt, nimmt er an ihr und ihrer Familie grausame Rache. Lucrezia schafft die Hindernisse für ihre Ehe mit Alfonso D'Este aus dem Weg. Über ihre Hochzeit fällt ein Schatten: Sie darf nur ihren jüngeren Sohn Rodrigo nach Ferrara mitnehmen. Ihren Verdacht, er habe ihren Ehemann Di Calabria getötet, zerstreut Alfonso D'Este.
Gacet kehrt als Gesandter des Osmanischen Reiches zurück. Während Lucrezias Hochzeit mit Alfonso D'Este in Rom brodeln die Feindseligkeiten zwischen ihren Familien unter der Oberfläche. Gacet und Alessandro verhindern die Veröffentlichung von Rodrigos vermeintlichen Tagebüchern und töten Della Roveres Verbündeten Alidosi. Die echten Tagebücher verwahrt jedoch der Zeremonienmeister Burkhardt.
In Ferrara begegnen Alfonso D'Estes Geschwister Lucrezia mit Feindseligkeit,Alfonso verbietet der Einsamen den Umgang mit seinem unehelichen Halbbruder Giulio. Cesare überrumpelt die abtrünnigen Generäle und lässt sie töten. Seine Brutalität lässt Ludwig erschaudern. In Rom fällt Rodrigo der Malaria zum Opfer. Der syphiliskranke Cesare, Agapito und Goffredo verschanzen sich vor dem wütenden Mob.
Der Tod ihres neugeborenen Sohnes schwächt Lucrezias Position, zumal ihre Freundschaft mit Giulio Alfonso D'Estes Zorn weckt. Vor dem Konklave ringt Cesare den widerstreitenden Parteien Zugeständnisse ab. Rodrigos Nachfolger wird sein Erzfeind, der greise Piccolomini, der jedoch nur einen Monat später stirbt. Auf den Stuhl Petri gelangt mit Della Rovere ein Gegner, den Cesare gut zu kennen meint.
In Ferrara stirbt der greise Ercole D'Este, Alfonso wird als neuer Herzog akklamiert. Als Della Rovere, der neue Papst Julius, Cesare überlistet, beginnt Cesare, sich seinen Befehlen zu widersetzen. Cesares Position wird durch die Niederlage seines Bruders Goffredo weiter geschwächt. Lucrezias Versuche, Cesare zu unterstützen, laufen ins Leere: Della Rovere lässt ihn in den Kerker werfen.
Als Lucrezia erst nach der Geburt ihres Sohnes von Cesares Haft erfährt, verkündet sie kühn, eher ihren Sohn zu opfern als ihren Bruder zu verraten. Trotz Niccolo Machiavillis brillanten Plädoyers lässt Della Rovere ihn im Kerker. Lucrezias Bemühungen bleiben ohne Ergebnis, doch Machiavelli verhilft Cesare zur Flucht. Zurück in Ferrara, erfährt Lucrezia vom Tod ihres jüngsten Sohnes.