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Auch der hervorragende Wissenschaftler Robert Neville konnte den von Menschenhand entwickelten Virus nicht in den Griff bekommen - grausam und unerbittlich breitete sich die Epidemie über den gesamten Erdball aus. Unaufhaltsam. Unheilbar. Aus unbekannten Gründen ist Neville immun - als einziger Mensch hat er in den Ruinen von New York City überlebt. Vielleicht ist er sogar der letzte Mensch auf der ganzen Welt. Seit drei Jahren funkt er unbeirrt Botschaften durch den Äther - in seiner Verzweiflung sucht er so den Kontakt zu möglichen anderen Überlebenden. Doch der letzte Mensch auf der Erde ist nicht allein: Lichtscheue Mutanten - die Infizierten - beobachten Neville auf Schritt und Tritt. Sie warten ab, bis er eines Tages einen tödlichen Fehler macht. Neville geht davon aus, dass die Zukunft der Menschheit allein von ihm abhängt. Deshalb verfolgt er hartnäckig sein Ziel: Er will die verheerenden Folgen des Virus umkehren, indem er die Immunstoffe seines eigenen Blutes nutzt. Doch er steht als Einzelkämpfer einer gewaltigen Übermacht gegenüber. Und die Zeit läuft ihm davon.
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Gott hat die Nase voll von den Menschen und sendet eine Legion von Engeln zur Erde, damit diese den Menschen endgültig den Gar ausmachen. Gleichzeitig landet Erzengel Michael, der sich seinerseits von Gott losgesagt hat, mit einem Knall in Los Angeles, wo er sich zunächst seine Flügel abschneidet und dann ein paar Waffen stiehlt. Sein Ziel ist das kleine Diner Paradise Falls in New Mexiko. Von diesen Ereignissen ahnt die kleine Gruppe, die sich in eben diesem Diner angesammelt hat, noch nichts. Einige wollen nur einen kleinen Zwischenstop einlegen, andere haben Probleme mit dem Auto und müssen zwangsweise pausieren. Die Kellnerin Charlie bemüht sich, allen gerecht zu werden, hat aber aufgrund ihrer fortgeschrittenen Schwangerschaft ihre eigenen Probleme. Doch dann taucht Michael auf, verkündet die bevorstehende Apokalypse und erklärt Charlie nebenbei, dass sie den neuen Messias unter dem Herzen trägt. Bevor die Gruppe so recht weiss wie ihnen geschieht, steht Erzengel Gabriel im Raum und der Kampf beginnt.