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In dem vierten Teil der Resident Evil-Reihe wurde schon fast die gesamte Menschheit in eine Horde lebendiger Untoter verwandelt. Diese sind stets auf der Suche nach dem inzwischen selten gewordenen Menschenfleisch und haben grosse Teile des Erdballs in Ödland verwandelt. Die inzwischen kampferprobte Power-Amazone Alice macht sich auf die Reise nach Los Angeles, in der Hoffnung sich dort mit einer Gruppe Überlebender niederzulassen und an einer gemeinsamen Zukunft feilen zu können. Doch weit gefehlt - auch hier hat sich der tödliche Virus der Umbrella Corporation längst ausgebreitet. Alice hat nun endgültig genug und entschliesst sich dem skrupellosen Konzern ein für alle Mal den Gar auszumachen.
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Die Fronten in der Unterwelt (OT: Underworld) sind verhärtet: seit Jahrhunderten währt die Blutsfehde zwischen machthungrigen Vampiren und brutalen Werwölfen, die mittlerweile mit Hightech-Silbernitratkugeln und ultraviolettem Licht in der Neuzeit ausgetragen wird. Die Vampirkriegerin Selene, eine sogenannte Todeshändlerin, die unerbittlich Jagd auf Werwölfe macht, kann den scheinbar unbeteiligten Menschen Michael Corvin vor den Fängen der Werwölfe retten und verliebt sich wider Willen in ihn. Selene kann jedoch nicht verhindern, dass Michael von Lucian, dem totgeglaubten Anführer der Werwölfe, gebissen wird. Während der entscheidenden Schlacht im Untergrund, für die der mächtige Vampirfürst Viktor zum Leben erweckt wird, erkennt Selene mit Entsetzen die Schlüsselrolle Michaels im Krieg der nächtlichen Kreaturen.
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Joe Braven lebt als Kopf eines Holzfäller-Unternehmens mit seiner Familie in Kanada. Sein Vater Linden ist jedoch schwer krank und leidet an Demenz. Als dieser eine Fremde in einer Bar für seine Frau hält, entfacht er damit eine Schlägerei und landet im Krankenhaus. Die Familie beschliesst daraufhin, sich eine Auszeit auf dem Land zu nehmen. Doch dort geraten sie an einen Drogendealer, der Joes Unternehmen in seinen Kokainhandel reinziehen möchte.
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