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Der pensionierte Jim Hanson hat in Arizona eine Ranch nahe der US-Grenze zu Mexiko. Besonders gut läuft es allerdings nicht, denn der zurückgezogen lebende stille Jim ist seit Kurzem verwitwet und droht sein Land nun an die Bank zu verlieren. Seine eigenen Sorgen beginnen ihm erst kleiner zu erscheinen, als er auf zwei Menschen trifft, die illegal über die Grenze flüchten. Das mexikanische Kartell ist der Mutter Rosa und ihrem Sohn Miguel auf den Fersen und bei einer Schiesserei verliert die Frau ihr Leben. Widerwillig nimmt sich Jim daraufhin des Jungen an. Doch der Drogenboss Mauricio hat nicht nur Killer, sondern auch Polizisten auf seiner Seite und so finden der Vietnam-Veteran und sein Schützling sich bald auf einer rasanten Verfolgungsjagd wieder.
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Der wortkarge, glatzköpfige Mann ist ein namenloser Auftragskiller, ein Hitman: Agent 47 wird er deshalb genannt, weil das die letzten zwei Zahlen des Barcodes sind, die er als Tätowierung auf seinem Hinterkopf trägt. Die Markierung kennzeichnet ihn als einen der genetisch veränderten Auftragsmörder, die zur absoluten Elite auf ihrem Gebiet gehören. Sein neuster Auftrag setzt Agent 47 auf eine junge Frau namens Katia van Dees an, die auf der Flucht ist. Die Mission entpuppt sich jedoch als äusserst schwierig. Der sonst so routinierte Hitman wird mit Enthüllungen bezüglich seiner Vergangenheit konfrontiert, die mit seinem Opfer in unmittelbarem Zusammenhang stehen. Auf einmal gerät er selbst in Gefahr und muss sich gegen Gegner wie den gefährlichen John Smith zur Wehr setzen.