Über zwei Jahre sind vergangen, seit sein Mitstreiter und Mentor Whistler von Vampiren entführt wurde. Nun endlich kann Blade ihn mithilfe seines neuen Waffenausstatters Scud in Osteuropa ausfindig machen, befreien und schliesslich vom Vampirvirus heilen. Aber es warten schon neue Probleme auf den Vampirjäger: Der Daywalker (oder Dhampir, ein Mischwesen, das die Stärke von Vampiren und die menschliche Unempfindlichkeit gegenüber der Sonne in sich vereint) muss sich mit seinen schlimmsten Feinden verbünden. Das Killerkommando der Vampire, das eigentlich dazu ausgebildet wurde ihn zu töten, sucht seine Hilfe, um einer Vampirmutation, dem Reaper, Einhalt zu gebieten. Unter seinen Zwangsverbündeten ist auch die Vampirin Nyssa, der es gelingt den coolen Blade ein wenig aus der Reserve zu locken.
Amerikas stärkste Geheimwaffen gegen das Verbrechen sind wieder im Einsatz: Cameron Diaz, Drew Barrymore und Lucy Liu geben in der Fortsetzung von 3 Engel für Charlie Vollgas und legen sich mit und dem gefallenen Engel Demi Moore an. Ob als Bullen reitende Cowgirls, Motocross-Rennfahrerinnen oder ultra-sexy Showtänzerinnen - die Martial Arts-erprobten Verwandlungskünstlerinnen begeben sich auf Charlies Anweisung hin in höchst brenzlige Situationen. Dieses Mal macht sich das Team auf die Suche nach zwei gestohlenen Titan-Ringen, die verschlüsselte Informationen über die Identitäten sämtlicher Personen des Zeugenschutzprogramms der US-Regierung tragen. Als die ersten Zeugen tot aufgefunden werden, kann nur das todesmutige Power-Trio den Täter aufhalten. Doch dann werden die Engel von einem dunklen Geheimnis aus der Vergangenheit eingeholt.