Der mächtige Dämon Hellboy arbeitet für das B.P.R.D. das von seinem Adoptivvater Trevor Bruttenholm ins Leben gerufen wurde. Er muss nach England gehen, wo Merlins Gemahlin, die Blutköngin Nimue mit einer gewaltigen Schlacht das Ende der Welt herbeiführen will. Dieses Szenario muss Hellboy nun versuchen, abzuwenden. Dabei trifft er auf unterschiedlichste übernatürliche Gestalten wie den zur Transformation in einen Jaguar fähigen Ben Daimio und die einst von Elfen entführte Alice Monaghan.
Der gebeutelte LKW-Fahrer Joe hat vor kurzem seine Frau Mary verloren, als er auf Julie trifft, die besondere spirituelle Fähigkeiten hat. Gemeinsam mit Joe versucht sie, zur Seele ihrer im Koma liegenden Tochter Billie vorzudringen. Doch der Geist von Mary ergreift Besitz von Billies Körper, um ihre offenen Angelegenheiten mit den Lebenden zu einem Ende zu bringen.