In Neapels Unterwelt nennt man Ciro nur den "Unsterblichen". Als Kind überlebte er ein Erdbeben, bei dem seine Eltern starben, und auch den blutigen Alltag als Camorra-Mitglied überstand der 30-Jährige bisher. Als sein Ziehvater Attilio bei einer Schießerei stirbt, zweifelt Ciro an seiner Mafia-Zukunft. Doch dann bricht eine Fehde mit einem verfeindeten Clan aus und der junge Mafiosi findet sich in einer wichtigen Rolle wieder.
Bisher schonte der mächtige Pate Pietro seinen 20-jährigen Sohn: Der pummelige, verwöhnte Genny kümmert sich nur um einen Videospielsalon und hält sich von gefährlichen Aktionen fern. Doch nun fordert sein Vater die Reifeprüfung von seinem einzigen Erben: Zusammen mit Ciro soll er die Tat vollbringen, die ihn zum vollwertigen Clan-Mitglied macht.
Nachdem er bei einer Routinekontrolle verhaftet wurde, landet Pietro im Gefängnis. Doch selbst aus seiner Zelle heraus schafft er es, die Machenschaften seines Clans zu kontrollieren. Sein Sohn Genny versucht derweil die hübsche Noemi zu beeindrucken und erhält dabei die tatkräftige Unterstützung des ganzen Clans.
Nigerianische Crack-Dealer sind dem Savastano-Clan zunehmend ein Dorn im Auge. Von seiner Gefängniszelle aus initiiert Don Pietro einen brutalen Schlag gegen die Afrikaner. Auch gegenüber den Wärtern statuiert Pietro ein Exempel und beweist, dass seine Macht auch im Knast ungebrochen ist.
Während ihr Mann Pietro im Knast sitzt, reißt Imma die Finanzgeschäfte des Clans an sich. Sie drängt ihren verwöhnten Sohn Genny, nach Honduras zu reisen - zu den Quellen des Drogenhandels des Clans. Ciro sucht indes in Spanien nach Conte, um einen Waffenstillstand mit dem verfeindeten Mafiaboss auszuhandeln.
Jamie versucht verzweifelt, einen schweren Fehler auszumerzen. Kayce verfolgt eine Spur. Monica und Martin besuchen ein traditionelles indiianisches Pferderennen.
John entschließt sich zur Zusammenarbeit mit zwei ehemaligen Feinden. Jamie greift zu extremen Mitteln, um die Ranch zu schützen. Jimmy versucht sein Glück beim Bullen-Rodeo.
Die Beck-Brüder reagieren zunehmend frustriert auf die Unbeugsamkeit der Duttons, und der Konflikt spitzt sich zu. Jamie möchte auf der Ranch neu anfangen. Der kleine Tate bekommt sein erstes Pferd geschenkt.
John und Rip sinnen auf Rache, Monica macht sich Gedanken über ihre Lebenssituation, Jimmy begleicht alte Schulden.
Die Duttons rüsten zur Abrechnung mit den Becks und müssen mit verheerenden Folgen rechnen. Beth hilft Monica aus einer unangenehmen Situation.
Jahre nachdem FBI-Agentin Emily Byrne mutmaßlich Opfer des Serienmörders Conrad Harlow wurde, kehrt sie auf wundersame Weise wieder zu ihrer Familie zurück. Doch Emily leidet unter den mysteriösen Umständen ihrer Gefangenschaft und darunter, wie sich das Leben um sie herum verändert hat. Ihr Ehemann Nick Durand entdeckt bei seinen Ermittlungen zu Emilys Verschwinden eine Verbindung zwischen Emily und Robert Semerov, einem Menschenhändler mit einer Abneigung gegen Emily. Als das FBI den Menschenhändler aufspürt, fällt der Verdacht plötzlich auf Emily. Ist sie noch derselbe Mensch wie früher?
Emilys angeblicher Mörder Conrad Harlow kommt aus dem Gefängnis frei, bevor Emily auch nur ansatzweise das Geheimnis ihrer Entführung und Gefangenschaft lösen kann. Während Emily nur mühsam in ihr normales Leben zurückfindet, taucht ein Zeuge auf und nährt den Verdacht gegen Emily. Sie streitet dies ab und ist sich sicher, dass der Zeuge lügt und zu einer Falschaussage genötigt wurde, möglicherweise durch jemanden im FBI. Wird es Emily und Nick gelingen, die Wahrheit herauszufinden, bevor Emily ihrer Familie wieder entrissen wird?
Emily ist nun die Hauptverdächtige in einem weiteren Mordfall und ihr läuft die Zeit davon. Nick und sie müssen genug Beweise für Emilys Unschuld finden. Dabei wird Nicks getrübtes Urteilsvermögen von der anwachsenden Beweislast gegen Emily auf die Probe gestellt.
Das FBI und die Bostoner Polizei können die Beweise gegen Emily nicht länger ignorieren und fordern sie auf, sich zu stellen. Mitten in dem ganzen Chaos kommen alte Gefühle zwischen Nick und Emily wieder auf, und Emily beschließt, lieber zu fliehen und das Geheimnis zu lösen, das ihr Leben zu ruinieren droht. Agent Radford versucht ebenso, den Fall zu lösen, und Nick fragt sich, ob er Emily wirklich trauen kann.
Nick und Tommy werden Zeugen des Mordes an einem FBI-Agenten. Sie vermuten, dass Emily dafür verantwortlich ist und weiten die Suche nach ihr aus. Emily nutzt die Informationen aus Adams Verhör, um mehr Beweise zutage zu fördern. Alice stellt Nick wegen Emily zur Rede.
Emily gelingt es, sich ihrer Verhaftung zu entziehen, und sie findet neue Spuren. Doch diese verstörenden neuen Beweise führen dazu, dass Emily eine ihr nahestehende Person verdächtigt. Unglücklicherweise ist das der einzige Mensch, der ihr helfen kann, dem Fall auf den Grund zu gehen. Emily weiß nicht, ob sie paranoid ist oder ob sie wirklich niemanden mehr auf ihrer Seite hat.
Jack hilft, Emily das Leben zu retten, und er findet eine überraschende Verbindung zu Emilys Kindheit. Emily entdeckt Geheimnisse aus der Vergangenheit, die zu Charles, einem Freund aus Kindertagen führen. Unterdessen verhaftet Tommy Jack, weil der Emily geholfen hat. Alice und Flynn geraten in Gefahr.
Alice und Flynn werden von einer mysteriösen Person entführt. Nick vermutet, dass Emily dahintersteckt und versucht verzweifelt, sie aufzuspüren. Eine Reporterin macht sich immer dann überfallartig an Jack heran, wenn sie exklusive Informationen will. Emily versucht, von Charles Informationen zu bekommen, muss aber fliehen, als Nick versucht, sie zu verhaften.
Emily gelingt es, noch mehr Informationen von Charles zu bekommen, und sie hofft, dass dies den Durchbruch in ihrer Untersuchung bringt. Sie sucht nach wie vor verzweifelt nach Flynn und will endlich herausfinden, wer hinter ihr her ist. Tommy und Nick versuchen unterdessen weiterhin, Emily aufzuspüren.
Tommy macht eine Entdeckung, die neues Licht auf die Ermittlungen wirft. Emilys Vergangenheit kollidiert mit der Gegenwart, als sie endlich auf ihren Peiniger trifft und es zu einem Katz-und-Maus-Spiel kommt. Als Nick verletzt wird, muss Emily sich verschiedenen Herausforderungen stellen, um die zu retten, die ihr nahestehen.
Emily Byrne versucht herauszufinden, was während ihrer Zeit in Gefangenschaft geschehen ist. Unterdessen wird Boston von einem Anschlag erschüttert, zu dessen Aufklärung Emilys Exmann Nick Durand und das FBI hinzugezogen werden.
Emily begegnet einer undurchsichtigen Person aus ihrer Vergangenheit, was für sie zu einer mentalen Belastungsprobe wird. Unterdessen wird die Stimmung beim FBI immer angespannter: Nick und Julianne versuchen fieberhaft, ein Profil des Terroristen zu erstellen, während sich Special Agent Derek Crown dem Druck der Medien stellen muss.
Emily wird nach einem Mord von Schuldgefühlen zerfressen. Sie kehrt zum FBI zurück, um den Fall aufzuklären. Unterdessen sind Nick und Julianne kurz davor, die Identität des Attentäters von Boston aufzudecken, fürchten jedoch, dass er bereits einen weiteren Angriff plant.
Emilys und Cals Untersuchung der Fentanyl-Morde bringt sie auf die Spur eines gefährlichen Verdächtigen. Unterdessen nimmt Nicks Jagd auf den "Federal Annex"-Attentäter an Fahrt auf.
Der Fentanyl-Killer setzt seine Mordserie fort und Emily und Cal fürchten, dass das nächste Opfer jemand sein wird, den sie nicht verlieren dürfen. Unterdessen nimmt Nicks Arbeit mit einem prominenten Häftling einen tödlichen Ausgang.
Emily und Cal fahren nach Moldova, um den Fentanyl-Killer aufzuspüren. Unterdessen muss Nick Pflicht gegen Ehre abwägen, als er einen Befehl erhält, der seine moralischen Grundsätze auf die Probe stellt.
Emily und Cal verfolgen den Fentanyl-Killer Rex Wolfe in das gesetzlose Gebiet Ost-Moldovas. In Boston versucht Nick unterdessen, eine massive Lüge aufrechtzuerhalten, und Alice trifft eine lebensverändernde Entscheidung.
Zurück in Boston wandelt sich Emilys Trauer in Entschlossenheit, als sie entdeckt, dass Rex Wolfe mit ihrer mysteriösen Gefangenschaft in Verbindung steht. Unterdessen fällt Nicks Privatleben in sich zusammen und er ist gezwungen, seine Rolle als Ehemann und Vater zu überdenken.
Emily findet heraus, dass Rex Wolfe für jemanden gearbeitet hat, der sowohl mit ihrer Vergangenheit als auch ihrem gegenwärtigen Leben in Verbindung steht. Langsam beginnt sie zu begreifen, dass die Bedrohung aus ihrem unmittelbaren Umfeld kommen muss.
Emily gerät in eine Sackgasse, vermutet jedoch, dass es noch nicht vorbei ist. Sie folgt den verbleibenden Hinweisen und macht eine ungeheuerliche Entdeckung.
Auf der Jagd nach der Formel des ewigen Lebens schreckt Dr. Powell vor nichts zurück. Und nicht nur für ihn stellt der Gedanke an das erneuerbare Leben einen großen Reiz dar. Keen und McCready werden entführt - als Liz dadurch in Gefahr gerät, entschließt sich Keen, den Entführern entgegenzukommen.
Das Team hat es mit einem äußerst heiklen Fall zu tun: Eine verführerische Lady macht Jagd auf das Vermögen ihrer ahnungslosen Liebhaber. Sie geht dabei so geschickt vor, dass die Ermittler alle Hände voll zu tun haben, sie aufzuspüren. Indes gelangt Liz an neue Informationen über die Fulcrum...