Während Carrie in der Pflegeeinrichtung für ihre Mutter einspringt, erhält sie plötzlich einen Anruf, der sie an den Schauplatz eines Verbrechens ruft. In einem grausamen Doppelmord sind die Anästhesistin Ann Seiferth und ihr Ehemann Joel zu Opfern geworden.
Liz, Red und Dembe sind gezwungen, zusammenzuarbeiten, um einen Angriff von Townsend zu überleben. Cooper und die Task Force versuchen, der zunehmenden Gefahr für alle entgegenzuwirken.
Als der Start von Keefs neuer Initiative nicht nach Plan verläuft, bittet er Ayana um Hilfe. Eine schockierende Enthüllung bringt Gunther dazu, nach Antworten zu suchen, wie man ein Verbündeter sein kann.
Als Reddington Liz in das mysteriöse Epizentrum seines Imperiums bringt, offenbart sich ihre gemeinsame Vergangenheit und lange gehütete Geheimnisse werden preisgegeben.
Reddington stellt Liz im Tausch gegen die Wahrheit über seine Identität eine schreckliche Forderung.
Reddington und die Mitglieder der Task Force gehen eigene Wege, und über Reddingtons Verbleib ist nichts bekannt. Doch als ein Kollege im Dienst verletzt wird, werden sie wieder zusammengetrommelt, um eine globale Verschwörung aufzudecken.
Eine Entführung stellt die Fähigkeiten der Task Force auf die Probe, die es mit einer mysteriösen Piratenorganisation zu tun hat.
Ein neuer Fall, bei dem es um gestohlene Artefakte geht, führt Red wieder mit einem ehemaligen Blacklister zusammen. Aram steht vor einer schwierigen Entscheidung.
Die Task Force macht sich auf die Suche nach jemandem, der mit allen Mitteln versucht, zu unrecht Gestohlenes zurückzugeben. Ressler bittet Park um einen Gefallen. Cooper versucht, ein Ereignis zu rekonstruieren, an das er sich nicht erinnern kann.
Dembes Position als FBI-Agent führt bei Red zu Komplikationen, als die Task Force einen Fall bearbeitet, bei dem es um militärische Technologie geht. Auch das Privatleben von Cooper und Park wird immer komplizierter.
Die Task Force ermittelt gegen eine Therapeutin, die der Schlüssel zum Wiedererstarken eines Verbrecherclans sein könnte. Reddington baut eine Beziehung zu Agnes auf.
Emily Byrne versucht herauszufinden, was während ihrer Zeit in Gefangenschaft geschehen ist. Unterdessen wird Boston von einem Anschlag erschüttert, zu dessen Aufklärung Emilys Exmann Nick Durand und das FBI hinzugezogen werden.
Emily begegnet einer undurchsichtigen Person aus ihrer Vergangenheit, was für sie zu einer mentalen Belastungsprobe wird. Unterdessen wird die Stimmung beim FBI immer angespannter: Nick und Julianne versuchen fieberhaft, ein Profil des Terroristen zu erstellen, während sich Special Agent Derek Crown dem Druck der Medien stellen muss.
Emily wird nach einem Mord von Schuldgefühlen zerfressen. Sie kehrt zum FBI zurück, um den Fall aufzuklären. Unterdessen sind Nick und Julianne kurz davor, die Identität des Attentäters von Boston aufzudecken, fürchten jedoch, dass er bereits einen weiteren Angriff plant.
Emilys und Cals Untersuchung der Fentanyl-Morde bringt sie auf die Spur eines gefährlichen Verdächtigen. Unterdessen nimmt Nicks Jagd auf den "Federal Annex"-Attentäter an Fahrt auf.
Der Fentanyl-Killer setzt seine Mordserie fort und Emily und Cal fürchten, dass das nächste Opfer jemand sein wird, den sie nicht verlieren dürfen. Unterdessen nimmt Nicks Arbeit mit einem prominenten Häftling einen tödlichen Ausgang.
Beth kümmert sich um eine unerledigte Angelegenheit, Kayce trifft eine wichtige Entscheidung für seine Familie.
John nimmt im Kapitol rasche Veränderungen vor; später erhält er einen Rat von Senator Perry; die Wut zwischen Jamie und Beth erreicht einen Siedepunkt.
John bittet Clara, seine Treffen im Kapitol abzusagen, um mit den Yellowstone-Cowboys Rinder zu brandmarken. Beths Verachtung für eine vermeintliche Rivalin erreicht einen Siedepunkt.
Die Duttons und der Yellowstone genießen einen fast perfekten Tag beim Brandmarken von Rindern. Montana bekommt einen unerwarteten Besucher von außerhalb. Sarah verbeißt sich weiter in Jamie. Rainwater bekommt es mit einem Herausforderer von innen zu tun.
John kümmert sich um ein Problem mit seiner Herde. Senator Perry überbringt Rainwater Neuigkeiten. Jamie und Sarah planen ihren nächsten Schritt. Der gesamte Yellowstone genießt einen seltenen Abend voller Spaß zusammen. Beth bespricht einen neuen Geschäftsplan für die Ranch.
Mehr als ein Jahrzehnt stand der ehemalige Spitzenagent Raymond Reddigton ganz oben auf die Fahndungsliste des FBI. Doch nun stellt er sich dem FBI mit einem besonderen Angebot. Er bietet an, alle Kontakte preiszugeben, mit denen er zusammengearbeitet hat - unter einer Bedingung: Er will ausschließlich mit Agentin Elizabeth "Liz" Keen sprechen.
Red prophezeit eine schreckliche Katastrophe. Der gefürchtete Killer, auch bekannt als "Der Freelancer" soll wieder zuschlagen. Sein nächstes Opfer: Floriana Campo. Um dies zu verhindern, ermitteln Liz und Red nun undercover. Ressler und Meera Malik, die neu bei Reds privatem Sicherheitskommando ist, haben zum Schutz ein Auge auf sie.
Das FBI will den chinesischen Spion Wujing schon lange fassen. Durch Red ergibt sich nun die Chance, den Agenten auf frischer Tat zu ertappen und gefangen zu nehmen. Angeblich wurde Red von Wujing angeworben, um ihn bei der Dekodierung geheimer Nachrichten des CIA zu unterstützen. Red nimmt Liz mit zu dem Treffen und gibt sie als Entschlüsselungsexpertin aus.
Liz will weiterhin herausfinden, was für ein Doppelleben Tom führt. Dabei muss sie sehr behutsam vorgehen. Auch beruflich steht sie vor einer Herausforderung, denn sie muss gegen den Drogenlord Hector Luca aussagen. Der Prozess gegen Luca gestaltet sich schwierig, da einige der Zeugen, die gegen ihn aussagen sollten, verschwunden sind.
Red informiert Liz und Ressler über Nummer 85 der Blacklist. Es handelt sich um einen geheimnisvollen, kriminellen Kurier, der nicht in der Lage ist, Schmerz zu empfinden und deshalb nicht zu stoppen scheint.
Die Terroristin Gina Zanetakos, Numer 152 der Blacklist, wird gesucht. Dabei entdeckt Liz einen Plan für ein Attentat mit einem radioaktiven Sprengsatz. Außerdem ergeben sich weitere Hinweise auf Toms düstere Vergangenheit.
Red und Liz suchen Blacklist-Nummer 47. Der geisteskranke Chemiewaffenexperte verbreitete einen äußerst seltenen und tödlichen Krankheitserreger in der U-Bahn von Washington, D.C.
Mike und sein Sohn Bobby spielen in einem Park in Washington, D.C. American Football, als ein abgetrennter Fuß vom Himmel fällt. Es folgt ein Flugzeugsitz, auf dem eine verkohlte Leiche sitzt. Vater und Sohn versuchen zu fliehen, doch es gelingt ihnen nicht, dem abstürzenden Cargo-Flugzeug zu entkommen.
Der Terrorist Anslo Garrick lockt Red in ein Gebäude, in dem er ihn gefangen nimmt. Der Verbrecher und sein Team, "The Wild Bunch", legen alle Telefon- und Internetverbindungen lahm, um den Kontakt zur Außenwelt zu unterbinden. Der FBI-Agent Ressler versucht, das Gebäude zu stürmen, wird jedoch durch einen Schuss verletzt.
Red gelingt es, sich von seinen Handschellen zu befreien und Waffen an sich zu reißen, doch eine Schießerei mit Anslo lässt sich nicht verhindern. Währenddessen schließt sich eine schusssichere Tür. Plötzlich sind Red und Ressler in einem Glaskasten gefangen und von Anslo und seinen Männern umzingelt. Gelingt es Liz und Aram dennoch, die Terroristen zu befreien?
Die Ergreifung von Nr. 16, einen Mann namens Anslo Garrick, beschäftigt Red nachhaltig. Allem Anschein nach gibt es einen Maulwurf beim FBI, den es zu enttarnen gilt. Liz hat währenddessen mit einem Serienkiller aus ihrer Vergangenheit zu kämpfen. In Bezug auf ihren Ehemann ist sie erneut verunsichert, ob sie ihm vertrauen kann, denn Red warnt sie inständig vor ihm.
Red informiert die FBI-Agenten darüber, dass ein Helfer des Organisierten Verbrechens seinen nächsten Einsatz vorbereitet. Der "Alchemist", wie er in einschlägigen Kreisen genannt wird, soll einen wichtigen Informanten der Mafia und dessen Frau beschützen. Liz und das Team bereiten sich auf einen Undercover-Einsatz vor, um den "Alchimisten" dingfest zu machen.
Red und Liz haben eine illegale Adoptionsorganisation im Visier, die Babys entführt. Red hat auf Anhieb die Vermutung, dass es sich um die "Cyprus Agency" handelt. Da auch Liz und Tom ein Kind adoptieren möchten, sind sie von den Schicksalen der Mütter persönlich betroffen. Liz macht sich auf die Suche nach Owen Mallory, dem Boss der Organisation.