Die Anwesenheit Asas wird bei den Farrells unterschiedlich gesehen. Während die Fosters immer noch gerne hätten, dass er verschwindet, halten ihn andere für die einzige Chance, mit den Leuten in der Stadt zu verhandeln.
Nur knapp konnte Carrie einer Polizeirazzia in einem Untergrundclub in Chinatown entkommen und unterstützt nun Al bei der Aufklärung des Mordes an der 17jährigen Marisa Perez. Als die Ermittlungen am Tatort ihren Lauf nehmen, kommt es allerdings zu einem größeren Schusswechsel.
Raylan stellt sich seiner Vergangenheit und dem Haus seines Vaters. Bevor er Harlan aber für immer den Rücken kehrt, will er Boyd dingfest machen.
Ava ist mit Zachariah und den 10 Millionen auf der Flucht. Derweil veranlasst Markham einen Anschlag auf den im Krankenhaus liegenden Boyd.
Jahre nachdem FBI-Agentin Emily Byrne mutmaßlich Opfer des Serienmörders Conrad Harlow wurde, kehrt sie auf wundersame Weise wieder zu ihrer Familie zurück. Doch Emily leidet unter den mysteriösen Umständen ihrer Gefangenschaft und darunter, wie sich das Leben um sie herum verändert hat. Ihr Ehemann Nick Durand entdeckt bei seinen Ermittlungen zu Emilys Verschwinden eine Verbindung zwischen Emily und Robert Semerov, einem Menschenhändler mit einer Abneigung gegen Emily. Als das FBI den Menschenhändler aufspürt, fällt der Verdacht plötzlich auf Emily. Ist sie noch derselbe Mensch wie früher?
Emilys angeblicher Mörder Conrad Harlow kommt aus dem Gefängnis frei, bevor Emily auch nur ansatzweise das Geheimnis ihrer Entführung und Gefangenschaft lösen kann. Während Emily nur mühsam in ihr normales Leben zurückfindet, taucht ein Zeuge auf und nährt den Verdacht gegen Emily. Sie streitet dies ab und ist sich sicher, dass der Zeuge lügt und zu einer Falschaussage genötigt wurde, möglicherweise durch jemanden im FBI. Wird es Emily und Nick gelingen, die Wahrheit herauszufinden, bevor Emily ihrer Familie wieder entrissen wird?
Emily ist nun die Hauptverdächtige in einem weiteren Mordfall und ihr läuft die Zeit davon. Nick und sie müssen genug Beweise für Emilys Unschuld finden. Dabei wird Nicks getrübtes Urteilsvermögen von der anwachsenden Beweislast gegen Emily auf die Probe gestellt.
Die Ergreifung von Nr. 16, einen Mann namens Anslo Garrick, beschäftigt Red nachhaltig. Allem Anschein nach gibt es einen Maulwurf beim FBI, den es zu enttarnen gilt. Liz hat währenddessen mit einem Serienkiller aus ihrer Vergangenheit zu kämpfen. In Bezug auf ihren Ehemann ist sie erneut verunsichert, ob sie ihm vertrauen kann, denn Red warnt sie inständig vor ihm.
Red informiert die FBI-Agenten darüber, dass ein Helfer des Organisierten Verbrechens seinen nächsten Einsatz vorbereitet. Der "Alchemist", wie er in einschlägigen Kreisen genannt wird, soll einen wichtigen Informanten der Mafia und dessen Frau beschützen. Liz und das Team bereiten sich auf einen Undercover-Einsatz vor, um den "Alchimisten" dingfest zu machen.
Red und Liz haben eine illegale Adoptionsorganisation im Visier, die Babys entführt. Red hat auf Anhieb die Vermutung, dass es sich um die "Cyprus Agency" handelt. Da auch Liz und Tom ein Kind adoptieren möchten, sind sie von den Schicksalen der Mütter persönlich betroffen. Liz macht sich auf die Suche nach Owen Mallory, dem Boss der Organisation.
Red wird mit seiner Vergangenheit konfrontiert. Madeline Pratt, die sich selbst als Mrs. Reddington ausgibt, bittet um ein Treffen. Madeline will seine Hilfe. Sie ist auf der Suche nach dem Abbild einer Statute. Angeblich sollen darin die Namen der 'Kungur Six', dabei handelt es sich um hochranige Spione zu Sowjetzeiten, verborgen sein.
Nachdem Liz Tom kurzfristig abgesagt hat, ist er nun alleine zur Konferenz nach Orlando geflogen. Dort trifft er auch überraschend auf Jolene. In einer Bar kommen sie sich weiter näher und Jolene ladet Tom zu sich ins Hotelzimmer ein. Inzwischen ist Liz mit einem neuen Fall beschäftigt: Mark Hastings, ein Anwalt, der seit 12 Jahren vermisst wird, taucht verstört auf einer Landstraße wieder auf.
Reds ehemaliger Verbündeter Mako Tanida bricht aus dem Gefängnis aus. Tanida geht es weniger darum, endlich seine Freiheit wiederzuerlangen. Der japanische Mafiaboss ist von Rachsucht zerfressen und wünscht sich nichts sehnlicher, als seine Feinde leiden zu sehen. Ganz oben auf Tanidas schwarzer Liste steht FBI Special Agent Donald Ressler, dessen Freundin gerade schwanger ist.
NSA-Mitarbeiter Nathan Platt ist gerade dabei, den Prototyp einer neuen Cyber-Abwehrwaffe in Sicherheit zu bringen, als er in einen tödlichen Autounfall verwickelt wird. Es dauert nicht lange und Reds Verdacht bestätigt sich, dass Platt Opfer eines Attentats wurde - verübt vom Cyberkriminellen Ivan.
Erneut bittet Tom Liz seine Frau zu werden. Um ihre Deckung aufrecht zu erhalten stimmt sie zu. Liz fällt es jedoch zunehmend schwer ihre Rolle zu spielen, doch Red erinnert sie an ihr gemeinsames Ziel - Toms wahre Identität und seine Auftraggeber zu entlarven. Inzwischen gibt es aber auch einen neuen Fall.
Liz wurde mit einem neuen Fall beauftragt: Die Pavlovich Brüder sind wieder in Washington D.C. aufgetaucht. Liz ist mit den Brüdern und ihrer Arbeitsweise bestens vertraut, waren sie doch in ihrem ersten Fall für die Entführung der Tochter des Generals zuständig. Red hat Informationen, dass die Spezialisten auf die Immunologien Li angesetzt wurden.
Nachdem ein Politiker in Prag wegen Mordes verhaftet worden ist, vermutet Red, dass es sich dabei um die Arbeit des 'Königsmachers' handelt. Der Königsmacher ist ein Stratege, der sich seine Sprösslinge schon in jungen Jahren zieht, um sie irgendwann zu mächtigen Politikern zu machen.
Nachdem Liz nun die Wahrheit über den Tod ihres Vaters kennt, verweigert sie die Zusammenarbeit mit Red. Doch Reddington gibt sich nicht so leicht geschlagen, er stellt dem FBI einen neuen Fall in Aussicht, den selbst Liz nicht ignorieren kann: Ein Mann mit dem Codenamen "Berlin" ist seit Jahren hinter Red her. Und nicht mal Red kennt dessen wahre Identität.
In der Nähe von Manhattan kommt es zum mysteriösen Absturz eines Gefängnistransportfliegers. Niemand weiß woher die Maschine kam oder wohin sie wollte. Das FBI wird mit dem Fall beauftragt und beginnt mit ihrer Suche nach den Insassen. Inzwischen versucht Liz Cooper zu überreden, Red in dem Fall mitarbeiten zu lassen. Nach neuesten Informationen war "Berlin" angeblich auch an Bord des Flugzeugs.
Raymond Reddington befindet sich weiterhin im Kampf gegen Berlin und sieht einer neuen Bedrohung durch einen Mann mit dem Decknamen Lord Baltimore entgegen. Unterdessen taucht eine wichtige Person aus der Vergangenheit zurück in Reds Leben.
Red versucht, eine korrupte Bank in die Knie zu zwingen, nachdem diese ausgeraubt wurde. Liz stellt jedoch seine Motivation dafür in Frage. Coopers Taskforce erhält unterdessen ein neues Mitglied, dem es zuvor gelungen ist, die übrigen Agenten zu beeindrucken.
Ein Ultimatum von NSA-Agentin Rebecca Stroud bringt Araknet ins Wanken und zwingt Wes, die Finanzierung der Firma zu überdenken, und Ronald, das Verhältnis zu seinen Freunden und seine Vergangenheit in der LH7-Gang neu zu bewerten. Unterdessen hat Nick die Eingebung, mit der Firma den nächsten Schritt zu gehen.
Agent Stroud lässt ihre weitreichende Macht bei der NSA spielen und droht damit, das Leben der Araknet-Gründer zu Fall zu bringen. Ronald kämpft mit der Entscheidung, LH7 zu untergraben, um Araknet zu schützen. Izzy genießt ihr neues Leben auf Kuba, bis eine zufällige Begegnung droht, die Vergangenheit ans Licht zu holen.
Während Wes fieberhaft versucht, den Rest seines Geldes vor Stroud zu verstecken, streiten sich Ronald und Nick darum, wie sie als gemeinsame Geschäftsführer weitermachen wollen. Unterdessen zieht es Izzy zurück in die Tech-Unterwelt - eine Entscheidung, die sie unwillkürlich auf Kollisionskurs mit Araknets größtem Widersacher bringt.
Agent Stroud liefert Izzy im Gegenzug für ihre Loyalität in die Vereinigten Staaten aus. Wes muss nach Barcelona reisen, um eine Person aus seiner Vergangenheit zu konfrontieren. Während Nick fieberhaft nach einem Weg sucht, Araknets Wachstumslücke zu schließen, macht sich Ronald alleine daran, sich anbahnende Ethikprobleme zu lösen.
Wes gibt eine große Party, die neue Investoren anlocken soll. Die Taktiken von LH7 bedeuten einen herben Schlag für Ronalds Familie. Nick macht sich auf eine geheime Mission auf, um die Firma zu retten. Eine Begegnung mit einer Person aus Maras Vergangenheit bringt sie ins Trudeln. Stroud drängt Izzy dazu, sich wieder bei Araknet einzuschleichen.
Während Araknet im Aufwärtstrend liegt, wird Nick immer paranoider, dass sein Geheimplan auffliegt. Als Wes sich entschließt, einen alten Freund in die Finanzabteilung zu holen, rebelliert Mara dagegen und enthüllt ein belastendes Geheimnis. Izzy kehrt zu Araknet zurück. Doch alte Wunden werden wieder aufgerissen.
Araknet erhält erschreckende Neuigkeiten, was eine moralische Debatte in der Firma lostritt und Ronald dazu zwingt, Nick zu untergraben. Izzy versucht, Strouds wahre Motive zu enthüllen, während sie mit ihrem eigenen Doppelspiel zu kämpfen hat. Wes will seine Beziehung zu Mara reparieren, stachelt sie aber gleichzeitig dazu an, ein schmutziges Spiel zu treiben.
Ronalds Verstrickung in LH7 fällt auf ihn zurück und verschlimmert sein Verhältnis zu Nick. Während bald die Marke mit 100 Millonen Benutzern geknackt wird, trifft Nick eine verstörende Entscheidung, um seine eigenen Interessen zu schützen. Izzy ringt mit Strouds letzten Anweisungen. Mara setzt ihre eigene rücksichtslose PR-Strategie in Bewegung.
Ronald kämpft mit der schwierigsten Entscheidung seines Lebens. Zu Izzys Schrecken schadet der Virus, den sie entwickelt hat, Araknet selbst. Als Mara herausfindet, was Nick Ronald angetan hat, ist ihre Beziehung kurz vor dem Aus. Wes Anklage führt dazu, dass Nick in eine Abwärtsspirale gerät, mit schlimmen Folgen.
Ronald fürchtet die bevorstehende Rache von einem nachtragenden LH7. Maras ultimativer Plan nimmt Form an, was Wes und Nick aus heiterem Himmel trifft. Stroud taucht wieder auf, um ungelöste Probleme zu klären, was zu einem explosiven und tödlichen Staffelfinale führt.
Als das Auto von Kelly Latimer leer aufgefunden wird, stehen Carrie und Al vor einem Rätsel. Die Frau war angeblich eine vermögende Erbin und Salonlöwin aus Texas, die wegen des Autors Dean Claman mit Ashley Phillips bis aufs Blut zerstritten war. Der winkt jedoch ab und behauptet, dass das alles nur für die Presse inszeniert worden sei. Was steckt wirklich hinter dieser rätselhaften Geschichte?
Carrie und Al ermitteln im Mordfall des alleinerziehenden Vaters Marshall Smith und gelangen schnell zu der festen Überzeugung, dass seine verschwundene Tochter das nächste Opfer des Mörders sein könnte. Carries Mutter hat indes den Mann auf dem Phantombild erkannt und glaubt, dass es sich bei ihm um einen ehemaligen Nachbarn namens Jonathan handelt.