Jane Rizzoli und Maura Isles untersuchen den Tod des 15-jährigen Mathias, dessen Familie von den Kap Verden stammt. Zuerst deuten alle Indizien darauf hin, dass der Junge bei einem Exorzismus ums Leben kam, denn es finden sich neben Anzeichen für eine Vergiftung auch Rückstände von Kerzenwachs und Hühnerfedern auf seiner Leiche. Doch nicht nur ein Voodoo-Priester käme als Täter in Frage.
Vance kehrt in den Außendienst zurück, um Gibbs zu unterstützen: Bei einem Mordfall gibt es Hinweise auf einen ehemaligen NCIS-Agenten, den Vance vor Jahren hinter Gitter gebracht hatte, da der Agent damals Beweise gestohlen hatte.
Für einen Fall stellt Abby Nachforschungen in einem Pharmalabor an. Gerade als sie sich dort mit einer Forscherin trifft, wird durch einen Alarm das gesamte Labor abgeriegelt und bewaffnete Männer nehmen die beiden Frauen als Geiseln.
Als ein wertvolles Gemälde aus einer Privatsammlung gestohlen wird, soll Peter es zurückholen.
Ein Undercover-FBI-Agent verschwindet, Peter und Neal sollen in dem Fall ermitteln.
Reese und Finch werden in einen Machtkampf um die Kontrolle der Banden der Stadt verwickelt, als Elias zum Ziel von Dominic, dem Führer der Brotherhood, wird.
Samaritan zeigt seine wahre Macht, als es für 48 Stunden die Kontrolle über New York übernimmt und alle Verbrechen beseitigt in dem Versuch, die Maschine aus ihrem Versteck zu locken.
Samaritan startet einen Cyber-Angriff auf die Börse, und das Team muss auf eine lebensgefährliche Mission gehen, um eine globale Katastrophe zu verhindern.
Die Leiterin der Samariter in der Regierung beginnt sich zu fragen, inwieweit sie wirklich die Kontrolle hat.
Tom und die Mitglieder von 2nd Mass schmieden einen Plan, um aus dem Espheni-Ghetto zu entkommen. Maggie erfährt von Lexis heimlichem Treffen mit dem Feind und Matt versucht, Mira einen extrem gefährlichen Fluchtplan auszureden. Während Anne mit einer Truppe Guerrilla-Kämpfern die Wälder durchkämmt, offenbart sich ihr ein schreckliches Geheimnis über Lexi.
Nach erfolgreicher Flucht suchen Tom und die 2nd Mass Schutz bei den Volms. Doch bald kommt es zu Spannungen zwischen Menschen und Aliens. Tom erfährt von Matts Aufenthaltsort und zieht gemeinsam mit Weaver und Cochise los, um ihn zu befreien. Als Anne und Lexi sich wiederfinden, muss Anne feststellen, dass sich ihre Tochter stark verändert hat.
Zusammen mit der CIA-Agentin Joanna - der Mutter des ermordeten Ned - heften sich die NCIS-Ermittler an die Fersen der Terrorzelle. Während Gibbs vorsichtig an die Hintermänner herankommen will, kann es Joanna nicht schnell genug gehen.
Nachdem auf Gibbs geschossen wurde, kämpft er an Bord eines Navy-Lazarettschiffs um sein Leben. Während das Team nun auf Neuigkeiten zu Gibbs Zustand wartet, machen sich Tony DiNozzo und CIA-Officer Joanna Teague auf den Weg nach Shanghai.
Gibbs bittet sein Team, Luis Mitchell, der als Agent bei der US-Drogenbehörde arbeitet, in einer Sache zu unterstützen. Bald findet DiNozzo heraus, dass Gibbs nicht nur ein persönliches Interesse an dem Fall hat, sondern auch an Mitchell.
Piper und Sam werden von Japanern auf ein U-Boot aus dem Zweiten Weltkrieg entführt. Als die übrigen Mitglieder des NTSF-Teams das mitbekommen, starten sie eine Rettungsaktion.
Charles ist stolz auf seinen Ziehsohn Albert: Der junge Mann hat sich entschlossen, Arzt zu werden und will an der Universität von Minnesota studieren. Doch plötzlich leidet Albert unter Nasenbluten und großer Erschöpfung. Die Diagnose ist schrecklich: Albert hat Leukämie. Aus diesem Grund kehrt er nach Walnut Grove zurück, wo er in seinem Leben am glücklichsten war.
Laura, Almanzo und Mr. Edwards sind gerade in Mankato, um Weihnachtsgeschenke für ihre Liebsten zu kaufen, als das Unfassbare geschieht: Rose wird am helllichten Tag vor einem Geschäft entführt. Als Laura und die anderen begreifen, was passiert ist, machen sie sich auf die verzweifelte Suche nach ihr. In Walnut Grove will Nels indes, dass Nancy etwas zum Weihnachtsfest der Olesons beiträgt.