Um eine inhaftierte Mutter zu behandeln, die beschuldigt wird, ihre Tochter umbringen zu wollen, muss Doc gegen die Vorurteile des gesamten Krankenhauses ankämpfen, während er selbst zur Zielscheibe der Ermittlungen wird.
Während die Ärzte gezwungen sind, sich um einen Patienten zu kümmern, wird die Kluft zwischen Doc und Carolina immer größer, und Andrea muss sich mit sich selbst auseinandersetzen.
Agnese ist überrascht, als sie Manuels Mutter im Krankenhaus vorfindet, das Kind, das sie mit Davide in Pflege hat und mit dem es nicht so gut zu laufen scheint. Agnese muss alles in Frage stellen, was sie zu wissen glaubt, gerade als Andrea ihr näher zu sein scheint als je zuvor.
Es ist der Tag der Simulation für Doc als Chefzart: Für einen Tag darf Andrea wieder den Kittel tragen, aber ein plötzlicher Computerausfall der Krankenhaussysteme zwingt ihn zu einer Reihe von riskanten Entscheidungen.
Während die Ärzte damit beschäftigt sind, den komplizierten Fall eines taubblinden Jungen zu lösen, macht Cecilia Doc ein unerwartetes Angebot, was die Eifersucht von Agnese und Giulia weckt.
Giulia wird zu einer Auseinandersetzung mit ihrer schwerfälligen Mutter gezwungen, als ihr Partner mit einem unerklärlichen Syndrom ins Krankenhaus eingeliefert wird. Gerade als Doc die besten Chancen hat, wieder Chefarzt zu werden, entdeckt Cecilia etwas Kompromittierendes über ihn.
Als er nur noch einen Schritt davon entfernt ist, seine Stelle als Chefzarzt zurückzuerobern, wird Doc vor der gesamten Station zu einem schmerzhaften Geständnis gezwungen.
Die Ärzte, die auf der Station unter Quarantäne stehen, kämpfen gegen die Zeit, um ein multiresistentes Bakterium zu stoppen, das sie alle infiziert hat.
Schwester Mildred, eine freimütige und unverwüstliche Nonne, taucht unerwartet im Nonnatus Haus auf und hat bald alle Hände voll zu tun mit vier chinesischen Waisenkindern. Nach der Flucht aus China wurden die Flüchtlingskinder verlassen in Honkong aufgefunden und werden nun in Großbritannien adoptiert, als Teil des Weltflüchtlingsprogramms.
Während die Weihnachtsvorbereitungen in vollem Gange sind und die Hebammen damit beschäftigt sind, sich um die werdenden Mütter von Poplar zu kümmern, sorgen einige unerwartete Besucher gleichermaßen für Freude und Chaos.
Da in Poplar zusätzliche Hilfe benötigt wird, beschließt Oberin Mildred, Schwester Hilda hin zu schicken.
Lucille ist zutiefst beunruhigt von den Lebensumständen ihrer älteren Patientin.
Die Masern nehmen überhand im East End. Dr. Turner beschließt, die Mütter zu unterrichten und hofft, eine Versuchsreihe mit Masernimpfungen zu beginnen.
Murdoch sucht Rat bei seinem Vorgänger bei einer verstörenden Mordermittlung.
Murdoch untersucht die Morde an kanadischen Soldaten, die gerade von einer Truppenübung zurückgekehrt sind.
Murdoch reist nach Buffalo, um Dr. Ogden bei der Aufklärung des verdächtigen Todes eines jungen Patienten zu helfen.
Bei den Ermittlungen zum Mord an Percival Jenkins stößt Murdoch auf viele Verdächtige.
Murdoch untersucht das Verschwinden einer jungen Frau aus Paris.
Doc zieht wieder den Kittel über und steht vor seinem ersten Tag als Chefarzt. Er muss neue Aufgaben bewältigen, ohne die Patienten zu vernachlässigen, und dem Druck der Verwaltungsdirektorin widerstehen, die damit droht, die Station zu schließen. Zum Glück kann Doc auf sein Team zählen, auch wenn Giulia den Gedanken, die Klinik zu verlassen, noch nicht verworfen hat und Riccardo von den neuen Assistenzärzten in eine unangenehme Lage gebracht wird.
Die Nachricht über Docs Erinnerungen versetzt die Station in Aufruhr: Agnese befürchtet, dass die Wiedererlangung seines Gedächtnisses das neue Leben von Andrea destabilisieren könnte, während Damiano sich Sorgen macht, welche Auswirkungen dies auf Giulia hätte. Doc hingegen ist zunehmend euphorisch, auch wenn es nicht einfach ist, die von Enrico verordnete Therapie mit den Verpflichtungen als Chefarzt in Einklang zu bringen.
Doc forscht weiter nach seinem Gedächtnis und hat nun, da er endlich sein "Segel" getroffen hat, eine klare Spur, der er folgen kann. Ihm zur Seite steht Giulia, die neben Andreas Problemen auch an ihre Karriere denken muss. Währenddessen wird ein berühmter Reiseblogger auf die Station eingeliefert und Federico anvertraut. Eine Begegnung, die mehr als nur ein paar Probleme mit sich bringen könnte.
Die Suche nach Docs Gedächtnis scheint in einer Sackgasse zu stecken, aber Andrea hat möglicherweise ein neues "Segel" gefunden: den Chorwettbewerb zu Ehren von Mattia, der bald stattfinden wird. Während er also versucht, Agnese zu überzeugen, ihn zu begleiten, gerät Federico auf der Station unter Druck und Riccardo wird mit einem Fall konfrontiert, der ihn in eine Krise stürzt und sein Verhältnis zu Martina auf die Probe stellt.
Nach einer erneuten Erinnerung kann Andrea nicht glauben, was ihm sein Gedächtnis zu suggerieren scheint, woraufhin er Enrico bittet, seine Therapie zu unterbrechen. Auch auf der Station ist die Lage alles andere als ruhig, denn neben Rita, einem jungen Mädchen, das die Chemotherapie verweigert, müssen sich Andrea und sein Team mit dem Fall einer Patientin befassen, die sie nur zu gut kennen.
Doc sieht einige der Gewissheiten, die er über seine Vergangenheit hatte, in sich zusammenfallen, und um Licht ins Dunkel zu bringen, bezieht er auch Giulia in seine Nachforschungen mit ein, die sich mit dem Gedanken auseinandersetzen muss, dass ihre Beziehung zu Andrea auf einer Lüge beruhte. Angelo, ein Patient, dessen Zustand Martina dazu zwingt, sich zu beweisen, hat ebenfalls Probleme mit seiner Vergangenheit.
Die Therapiesitzungen mit Enrico scheinen Nebenwirkungen auf Doc zu haben, der seine Fähigkeit, sich um die Patienten zu kümmern, in Frage gestellt sieht. Agnese ergreift die Gelegenheit, seine Nachforschungen über die Vergangenheit zu unterbinden, während Giulia davon überzeugt ist, dass Andrea trotz seiner Probleme nicht aufgeben darf: Sein Bruder Fabio wird nämlich auf der Station aufgenommen.
Doc weiß endlich, wie er die Frau, die er sucht, ausfindig machen kann, aber er muss erst den Mut dazu finden. In der Zwischenzeit wird Ric mit dem Fall eines undisziplinierten Privattrainers konfrontiert, während Damiano mit dem Krankenhausaufenthalt eines Models, der Freundin seines Bruders Samuele, fertig werden muss. Dieser Fall droht, alten Familiengrimm zu wecken.
Die Angst, das Geheimnis seiner Vergangenheit zu lüften, ist zu stark für Doc. Die Verleugnung der Wahrheit entfernt ihn jedoch von der Station, sehr zur Überraschung von Giulia, die sich um einen Patienten kümmern muss, der genau wie Andrea etwas zu verbergen scheint. Währenddessen muss Enrico mit Barbaras Übergriffen fertig werden, hinter denen sich mehr als nur Verliebtheit verbergen könnte.